现场|化药3类的临床试验就这么做

来源：同写意

写意君曾预告将奉上7月9日同写意论坛第46期活动中，最后以“在研品种如何面临若干痛苦抉择？”为主题的讨论环节。围绕着同写意联合多家自媒体共同推出的关于药品分类新政若干问题的投票结果，数位重量级嘉宾进行了长达两个小时的观点碰撞，感谢先声药业张安元老师对本文校正纠错，感谢各位讨论嘉宾的审阅，以下是文字实录：

主持人：化药3类品种，您认为今后的临床试验要求会怎样？

肖丽君：原化药3类有新药监测期，现在虽然没有，但是标准不能降低，不能低于原审评标准，化药3类临床试验应该 case by case。

张震：3类药临床试验应该是 case by case。FDA的科学性和严谨性值得借鉴，即有参比制剂的就是仿制药，没有参比制剂的就按新药来申请，需要提供完整的数据链。当然，为了满足中国患者临床用药的可及性，3类药有它存在的价值。3类药的临床研究应充分考虑用药的可获得性及科学性，并进行风险评估。如果有充分的临床数据表明没有种族差异，那么仅通过BE就获批上市，这种风险是可以接受的。例如，复方高血压药，如果两个单方都已经在国内上市多年，且在国内上市时没有进行剂量调整，那么如果该原研复方产品在国外已上市，我们拿这个原研产品仅进行BE研究上市，这种风险是可以接受的。

朱海建：BE是一定要做的，另外临床要case by case，临床上剂量选择是非常慎重的，因为有种族差异在里面，所以BE＋PK＋验证性临床可以为相当一部分的品种得到审批给予支持。

主持人：什么样的情况下可以简化要求，比如只做BE？

肖丽君：如果有大量的完整的临床研究数据链，那么仅做BE也可以。

王青松：对于部分首先保证药品可及性的，为了加快上市，可以仅做BE，特别是一些孤儿药。

杨劲：第一，有药用是王道；第二，原研是否扎实，数据披露是否充分；第三，种族差异如何。如果种族差异比较大，导致安全性和有效性有问题，不能只做BE。

高杨：如果监管部门允许某些情形的3类药只做BE就能上市，那么基于逻辑，对于国外原研，是否就可以直接进口，而无需在中国开展临床研究？显然，这样的监管决策并不容易做出，估计更多是case by case的讨论和决策。

李秀艳：要深入领会一个政策制定时的初衷。目前的理解是CFDA考虑药物的可及性现阶段对中国仍很重要，但也重视药物的安全有效性。认同杨教授和肖老师说的 case by case。可能过几年CFDA的重点会有改变，随之而来的指导原则也会相应地变化。

主持人：如何证明披露得充分？

杨劲：FDA有新药临床资料和审评报告，有的四五十页，有的多达两三百页，披露得比较多，做得细致扎实，逻辑清晰，这种披露是比较充分的。

高杨：对于3类药，似乎无论国内药企还是监管，都愿意相信或依赖欧美日监管当局的评价结论和监管质量，从而在没有获得第一手原研资料及对其数据可靠性进行审核的情况下，简化该类药物在中国的研发要求。但是，我们看到US FDA基本上不会认为一个药物在欧洲或日本获批，就自动能在美国获批，他们坚持独立审评的原则，“反应停”事件就是一个很好的例证。不光在中国，在全世界，监管如何平衡“可及性”和独立审评，都需要大智慧。个人认为，推动中国加入创新药临床研究几乎是唯一平衡两者的选项。

主持人：3类化学药，国外会做到有充分的临床数据公开披露吗？

李卫平：3类药不能只通过BE就得到审批，因为3类药不可能做到充分的数据公开，FDA和欧盟不会把原研数据全部披露，也不会披露药品的工艺控制点、确定的晶型、处方优势。所以，FDA要求凡是在美国上市的新品种都要提供全套数据。那么，化药3类也应该做大量的药学、临床研究证明完整的数据链，不能为了满足可及性而牺牲安全性，所以，需要原研来申报，监管机构拿到完整的数据链，再进行审批。

主持人：3类药的审批要兼顾药品可及性和安全性，当可及性和安全性发生矛盾时，谁放第一位？

张明平：临床亟需的药品可以承担一定的风险获批，所以中国存在3类药这个分类。在没有种族差异的前提下，中国患者又是迫切需要，原研未进入中国，那么可以仅通过完成BE来获批，甚至对于比较简单的BCS I类品种，可以免除BE获批。

王青松：如果担心保障了可及性而牺牲安全性，可以考虑通过BE先获批然后再做上市后临床。另外，可以参照FDA成立专家咨询顾问委员会，来讨论哪些品种是临床亟需的，以及有没有种族差异问题。

主持人：李卫平老师认为3类药物是个怪胎？

李卫平：是，完全正确。

主持人：新政前已受理化药3类注册申请，原研撤市，按国际公认仿制药仿制，CDE会怎样？

张明平：如果不是因为安全性问题撤市，CDE应该不会退审。

张震：同意。

李卫平：首先，要仿制一个提交全套数据的药品，如果没有安全性问题，可以说服CDE接受。如果没有原研，但未来不良反应等安全性信号的监察力度会下降，要看监管机构是否愿意承担这个责任。

高杨：如果不是因为安全性问题撤市，应该不会退审。在FDA存在这样的情况，原研企业不生产了，把别的公司仿制药列为参比制剂。

主持人：按照新规，仿制药必须是仿原研药品，现在没按原研去仿，是不是会直接退审？

张明平：CDE是独立的技术审评机构，会对药品的安全有效负责，但从法规的角度我认为受理中心会退审。

主持人：新政前受理化药3类胶囊注册申请，原研是片剂，现按原批件要求做完报产，CDE会？

李卫平：补充做片剂和胶囊的BE，或者按照原规定批准上市，要求后续做片剂和胶囊BE对比。因为很多改进不是临床优势，而是药学改进。

主持人：胶囊和片剂可以做出临床优势吗？

张明平：不会。

李秀艳：用新的制剂技术可以把胶襄和片剂做出比原研有临床优势，这时应按改良新药申报，这已不是普通的仿药。临床优势的认同各国掌握的尺度会有些不同，比如在美国505(b)(2)产品立项时会深入分析产品的优势，是提高生物利用度，减小用量降低负作用，还是改变用药频率（如缓释），改变起效位置（如肠溶），降低造价，还是提高用药依从性。给产品正确定位后才能与FDA顺利地沟通获得其对申报策略的支持。

主持人：这个品种可以按照原规定继续审评也可以按照新规重新审评。您觉得怎么样，有没有机会？

张明平：受理中心或许还是比较严格地从字面遵守法规要求，所以会比较难办。

主持人：新政前已受理的化药3类，美原研A规格，日本上市的品种是B规格，按谁申报易获批?

杨劲：应该要做临床研究，证明哪个更好一点。

主持人：意思是两个都报？

杨劲：两个都可以报，报了以后看哪个合适。

张震：如果有充分的证据表明存在明确的种族差异，那么，还按美国的规格进行仿制就不太合适。

主持人：法规说了仿制药就是仿原研的。

王青松：因为3类4类是仿制药，所以应该由监管部门告诉企业哪个是RLD。

李卫平：企业自己要做充分的研究，比较药在中国人的药代或耐受性差异等，决定规格的选择。

胡贵峰：有一个产品，由于美国和日本规格不一样，企业选择报日本的。在药学和临床部分要求做的内容比较多，应该是选择一个，而不是两个都报。

高杨：作为RLD有三个原则：第一，研发信息，特别是证明安全有效的证据链应足够；第二，质量应可靠；第三，可及性没问题。

主持人：新政后申报一胶囊，原研是片剂但未在国内上市，胶囊已在国内上市，申报按几类报？

张震：3类。

主持人：大家都认为是3类，是不是？

大部分嘉宾：对

主持人：在仿制药杂质审评要求方面，您认为CDE是按照ICH的规则审评还是比ICH要求高，唯低是取?

张明平：我认为比ICH高，但是合理的。

高杨：是比ICH高，原因可能是多方面的，其中一个是，CDE撰写CFDA发布的指南基本跟ICH接轨，但是中国药典却另外编写一套指南，有些要求与CFDA颁布的不一样，例如残留溶剂，CFDA指南认可“每日暴露量”和“浓度”两种计算方式（前者为主，后者则是一种简化），到了中国药典却仅保留后者，从而原本符合ICH和CFDA的，却符合不了药典，审评有点被药典绑架了。

张震：现在的要求就是唯低是取。

主持人：新政前受理化药3类口服固体品种，获临床批件后原研在中国上市，在注册过程当中是否允许品种的类别跟着原研的上市而发生变化？

李卫平：不应该申报临床就开始分类，实际上应该在报NDA的时候进行分类。

张震：同意申请人申请BE备案后做BE试验报产。

张明平：同意申请人申请BE备案后做BE试验报产。

杨劲：同意申请人申请BE备案后做BE试验报产。或者按照原批件要求已经差不多完成试验，可以按临床批件完成内容报产。

王青松：我认为程序正义非常重要，因为药审类似法律文件，按照以前的审评标准，该怎么批就怎么批，也可以申请退回来按新分类申报。

主持人：比如说布洛芬注射液原研没有进口，第一家必须做临床，做完临床批产后，如果第一家批产是国内厂家，后续报产是按3类还是4类？

全体嘉宾：3类。

主持人：所有的布洛芬注射液只要原研不进口就全部进行临床试验。大家认为在科学合理性上有意义吗？

王青松：新的法规是这样规定的。

主持人：假如说，原研进口了，企业原来多家获得临床批件，那么企业做一个药学的工艺验证就可以上市，是这样吗？

李卫平：对于一个药品的判定，有原研的数据、后续药品做的部分数据、公共的文献数据，还有一部分审评机构积累的经验，这四部分构成了完整的药品证据链。如果第二家没有第一家的临床数据，那么第二家也应该去做临床。或着在与数据保护不冲突的前提下进行BE比对。

主持人：问题是，现在没有监测期了，如果第二家直接免临床试验，谁也不愿意做第一家。

李秀艳：我觉得药监局可以给一些激励，比如国内第一家按照新法规做了临床后获参比制剂地位，给一些政策。

主持人：原研是片剂型，欧美有胶囊剂型，国内申报胶囊剂型，如何选择参比制剂？

张明平：多数情况应该选择原研片剂作为参比。

主持人：用原研的片剂去作为这个胶囊的参比，这是一致性评价里面很多人无法下决心的，觉得就是要做临床有效性。

李卫平：要看它在欧美是哪种形式，比如说505(b)(2)，也就是要有优效性。只要能够提供数据，首先这个药品在国内有没有片剂或者胶囊，如果国内什么都没有，那就变成3类。无所谓片剂和胶囊，只要证明PK是等效的，药代是一样的，片剂和胶囊也可以做等效。

主持人：片剂和胶囊去比对是否合适，片剂没了跟胶囊去比是否可行？

李卫平：还是那句话，欧美的证据链，胶囊和片剂建立什么样的证据链，是等效还是优效证据链？这个问题永远是研发者回答药监局的，不是药监局回答研发者的。

主持人：国外作为保健品的维生素，如何申请仿制药，能作为参比制剂吗?

李秀艳：不能。

张明平：我觉得就不应该报。

主持人：原研有A、B两种规格，只有A规格进口了，国内仿制B，按几类申报？如果A、B都进口到国内，但B由于市场原因撤市，是否还可以仿制B？参比怎么办？ 我们假设适应证是一样的，相当于国外有5毫克和10毫克的。

李卫平：这个原研药一定会有5毫克和10毫克等效的资料，建立这个证据链，在国内只需重复这个证据链，证明两片5毫克和一片10毫克是等效的。因为原研在中国提供了第一规格的完整数据链，在中国上市只要证明第二规格证据链是否完整，就可以按仿制药申报。

王青松：第一步先仿A，获批在中国上市，接下来再补充申请增加B，因为按照目前新法规B规格无路可走。

张明平：科学上来讲是可以这么做。

主持人：埃索美拉唑镁，阿斯利康在美上市胶囊，FDA橙皮书列为RLD，在中国地产化片剂，新报胶囊是否按3类？需要做临床吗？以前的是5类申报如何要求？申报片剂能按4类吗？

张明平：埃索美拉唑镁这样的产品，我认同卫平的观点，需要有完整的证据链。国内以前上市的微丸压片临床的证据是否充分，如果不充分的话还是按照胶囊去做，或者说大家一起去做。

王青松：核心问题就是原研和RLD到底怎么认定，我们做仿制药仿的是谁。

张明平：RLD的原则我认同，不符合RLD原则，该做的就做，不是危重的疾病、临床亟需的药还是需要完整的证据链，以前我们缺失了就要补回来。

主持人：对于地产化原研产品在中国上市的，报4类可以吗？地产化需要做一致性评价，还是本身要被认可？

张震：对于仿制药而言最重要的不是原研产品而是参比制剂，仿制应该是仿参比制剂，只要参比制剂在中国上市了，有完整的证据链，并进行了充分的评估，这个类别就应该改。而不是说，原研产品就应该在国内上市。其实，就是国产的药物，有了完整的数据链在国内做了严格的临床，它就应该可以作为RLD。

李卫平：原研进口药的国产化，其本身是经过了等效性评价或临床试验才能在中国上市，跨国公司在不同分厂产地的药品品质一致，这与不同公司产地的仿制药是两码事！