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中国药典注射用水的氨、重金属等项目没必要做!

2017-09-17 蒲公英

作者:天空大爆炸  来源:蒲公英


有制药用水检测方面专家或药典委员会编写制药用水章节的老师吗?请进来看看。我有很充分的理由证明中国药典注射用水的氨、重金属等项目没必要做。分析如下:

这是我的第一篇帖子 http://www.ouryao.com/thread-382602-1-1.html 
(点击阅读原文查阅)中美欧药典制药用水标准对比,为何中国的制药用水检验这么繁杂? 


一、三国的药典制药用水标准对比(可点击图片,放大查看)

对比后可以总结如下:

  

药典

  

类型

项目名称

项目个数

发展历程

总结

美国药典

纯化水

电导率、TOC、微生物限度

3个

USP制药用水是行业标杆。90年代就删除了pH、氯化物、硫酸盐与钙盐、氨、重金属、硝酸盐等化学检测项目;采用电导率和TOC等现代分析方法来代替。认为pH、重金属等项目都没必要做。并提出PAT(全面在线监测)概念。

现代分析技术;

  

项目极少

注射水

电导率、TOC、内毒素、微生物限度

4个

在线:电导率、TOC、微生物                  离线:内毒素

欧洲药典

纯化水

性状、重金属、硝酸盐、电导率、TOC、微生物限度

6个

随着USP发起的全球药典法规的”一致化”倡议,在2000年增加TOC的检测项目。  注射水删除重金属项目。  

现代分析技术和化学分析技术;

  

项目较少。

注射水

性状、硝酸盐、电导率、TOC、内毒素、微生物限度

6个

中国药典

纯化水

性状、酸碱度;硝酸盐;亚硝酸盐;氨;电导率;TOC/易氧化物;不挥发物;重金属;微生物限度

10个

                                          中国药典制药用水一直在像国际标准看齐。2010年参考USP,删除氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳等化学项目,采用电导率和TOC项目代替。2015年参考欧美将微生物限度检查的培养基改为R2A培养基。

现代分析技术和化学分析技术;

  

项目繁多。

注射水

性状、pH;硝酸盐;亚硝酸盐;氨;电导率;TOC/易氧化物;不挥发物;内毒素、重金属;微生物

11个


截至目前,CP、USP和EP三大药典主要差异包括:


1、CP比EP多出了pH、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属等约5项目。比USP多出了性状、pH、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属等约7项目。


2、 USP对于WFI和PW的采用相同的电导率检测极限值,但是CP、EP对WFI和PW则采用不同的电导率检测极限值。


3、EP保留了"硝酸盐"化学检测项,USP认为"硝酸盐"检测和电导率检测重复,没有硝酸盐项目。


4、USP已经于1996年取消PW和WFI的重金属检测要求,EP于2009年2月取消WFI的重金属检测要求,但保留了PW的重金属检测要求,原因在于EP针对PW和WFI执行不同的电导率标准。


二、原因分析


(1)    与中国饮用水标准有关。


对比分析一下中国GB5749-2006《生活饮用水指标》、美国国家饮用水标准(2002年版)、《欧盟饮用水水质指令》(98/83/EC)、世界卫生组织《饮用水水质标准》第二版。


氨,硝酸盐和亚硝酸盐3者主要是由氨氮产生,截取部分指标进行对比(见表1 GB、WHO、欧盟、美国饮用水部分标准对比),可以看出:在欧洲,各国对饮用水的氨氮有严格控制,在中国国标GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》对饮用水氨氮也有与欧盟相同的规定(≤0.5mg/L),但作为非常规指标(根据地区、时间或特殊情况需要的生活饮用水水质指标)只是在特殊时才进行检测,但未强制要求检测。而欧盟对饮用水中的氨氮有明确的要求≤0.5mg/L,并且要求强制检测。欧洲各国对饮用水进行了很好的管理,因此欧洲药典纯化水没有必要再进行氨的进行监测。


再比如:亚硝酸盐在GB5749-2006《生活饮用水指标》里面属于资料性附录里的指标,资料性附录是作推荐性参考的,并不一定强制要求。



2.与中国药典对电导率的要求有关。


从对比可以看出美国药典对纯化水的电导率控制最为严格(≤1.3μs/cm,25℃),但其他化学指标测试全部取消,欧洲药典和中国药典对纯化水的电导率的要求是相同的(≤5.1μs/cm,25℃),欧洲药典保留了硝酸盐和重金属2个化学指标,而中国药典则保留硝酸盐、亚硝酸盐、氨、重金属等较多的化学指标。来共同保证电导率达到5.1μs/cm时的纯化水还能满足使用要求。


但是这里却有一个问题没法说清,那就是中国药典注射水的电导率标准是(≤1.3μs/cm,25℃),但是为什么也保留了众多的化学指标?


三、不合理项目评估

  

中国药典制药用水检测项目不合理评估

  

序号

项目

法规支持

实验支持

文献

支持

是否不合理

后续

1

pH

√                EP不要求做;   USP不要求做

×

×

待定

进一步确认

2

√                EP不要求做;   USP不要求做

不合理

当电导率符合≤1.3μS/cm时,没必要测氨。

3

重金属

√                EP不要求做;   USP不要求做

不合理

当电导率符合≤1.3μS/cm时,没必要测重金属。

4

不挥发物

√                EP不要求做;   USP不要求做

×

×

待定

进一步确认

5

硝酸盐

√                    USP不要求做

×

×

待定

进一步确认

6

亚硝酸盐

√                EP不要求做;   USP不要求做

×

×

待定

进一步确认


项目1:重金属项目不合理   


理由:

1.   美国药典认为,如果制药用水的电导率符合1.3us/cm要求,那么重金属项目不会不合格。公司的注射水标准正是1.3us/cm.


重金属检查的替代方法没有必要,因为①原水标准(国家初级饮用水条例)中对各 个重金属的规定,严于USP22 注射用水和纯化水重金属检查的近似数限度(约 0.1ppm); ②现代水系统的结构材料不会释放重金属污染物;③这一项检查结果为阴性——没有见 过重金属单项不合格的(即重金属检查不合格,而其他检查项合格),因为现行的饮用 水标准已经有重金属检查项。


中国药典纯化水保留重金属、亚硝酸盐、不挥发物等几个重要化学项目,很大程度是为了来共同保证电导率达到5.1us/cm时的纯化水还能满足使用要求。


2. 美国药典委员会认为关于重金属一项原有测定方法的灵敏度仅为mg/L级,而美国饮用水标准中一些金属离子的限度为μg/L级,远比USP规定严格。


中国药典的重金属检查法是指在 在实验条件下能够与硫代乙酞胺反应生成沉淀的金属杂质。如Ag, Pb, Hg,Cu, Cd,Bi, Zn, Co, Ni等,其中铅Pb最常遇到,且易积蓄中毒,因此,检查时以Pb为代表。


对比中国饮用水和美国饮用水的标准,发现中国饮用水标准中对各个重金属的规定,也都基本上严于中国药典注射用水和纯化水重金属检查的近似数限度(约 0.1ppm)。且公司饮用水有检测重金属,检测的数值都低于中国药典标准。


3.欧洲药典5.0版注射水有重金属检查项目,但是后面删除了。EP纯化水一直有重金属检查项目,但是规定“如果散装纯化水符合散装注射用水(0169)的电导率的规定,则不需要进行重金属检测。这也说明欧洲药典认可如果制药用水的电导率符合1.3us/cm要求,那么重金属项目不会不合格,可以不用检测。


4.回顾公司近2年年终回顾数据和5年验证数据,注射水电导合格,重金属项目没有不合格过。


5. 有国外文献显示已经进行过USP电导率和EP重金属项目的对比。结果表明USP电导率可以确定水样中是否含有重金属,电导率测试可以替代重金属项目。数据结果见下图   

(1)0.01ppm的标准铅溶液的电导率为1.63us/cm;0.1ppm的标准铅溶液的电导率为6.82us/cm,无法通过USP的电导率检测要求,而能通过EP的重金属检测,说明USP的电导率检测灵敏度高于EP的重金属检测方法。


有个问题:重金属在水中是否完全以离子形式存在?  可以从溶解度进行解释


查阅得知,PbSO4的溶解度为0.0041g/100g水(20℃),就是0.0041g/100ml水,就是41mg/L,等于41ppm,远远大于0.1ppm。同理,Pb(NO3)2在水中溶解度为56.5g/100g水。


1mg/ml=1000ppm,1ug/ml=1ppm.1mg/l=1ppm  ;    1ppm=1 mg/L=0.001 mg/ml


6.公司自己的研究也表明如果制药用水的电导符合1.3us的标准,那么重金属项目不会不合格。


实验步骤见下方。


(1)将1000ppm的标准氨溶液稀释成100ppm、10ppm、1ppm、0.2ppm、0.02ppm、0.002ppm的梯度,并测电导率。


(2)将100ppm的标准铅溶液稀释成10ppm、1ppm、0.1ppm、0.01ppm、0.001ppm的梯度,并测电导率。


得到的数据如下:


可以看到:

(1)当氨浓度为0.2ppm时,电导率为3.12us/cm;所以如果电导率不超过1.3 us/cm时,溶液中氨的浓度肯定不会超过0.2ppm。


(2)当铅浓度为0.1ppm时,电导率为28.4us/cm;所以如果电导率不超过1.3 us/cm时,溶液中铅的浓度肯定不会超过0.1ppm。


(3)超纯水的电导率比0.2ppm的标准氨溶液稀释100倍后的溶液的电导值还低,故可以替代无氨水。


7.《中国药典分析检测技术指南》2017年07月第1版首次提到电导率可以替代氨和重金属项目。


这里的替代,应该意思可以直接用电导率项目来替代氨和重金属项目。把氨和重金属删掉。可以用电导率来定义水的化学纯度,因为电导率代表的是水中总离子数,而氨和重金属在水中又是以离子形式存在。


2005版药典要求做氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳、硝酸盐、亚硝酸盐、不挥发物等项目检查。后来2010版药典用电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐及二氧化碳5项检查。是直接把这5个项目删除。现在2017年,应该是药典委自己意识到电导率也能替代氨和重金属。


目前,不仅有法规支持、文献资料支持、咋们自己的研究实验都表明,将水的电导率控制在≤1.3μS/cm (25℃)时,可以不测试氨和重金属。因为此时氨和重金属的浓度都肯定不会超过药典规定的限度。注射水,一直都是采用≤1.3μS/cm (25℃)的标准。又一直多做氨和重金属,多少显得多做了。


综上,注射水重金属项目没必要做。


项目2:   氨项目不合理

理由:

1.   欧美药典制药用水不要求做氨项目,认为电导率检测可以替代氨等化学项目。


电导测量的是溶液的导电能力测量的是溶液的总的离子浓度。电导率控制的好,水中的离子总量也能得到有效控制。


在《美国药典》 23 版前,纯化水和注射用水的化学质量要求是用一系列专属和非 专属的化学检验方法规定的,目的是检查由于纯化不完全或不适当而引入的化学杂质。

后来美国药典认为多阶段电导率检 查法用以检测离子污染(多数为无机离子),替代除重金属外的所有无机化学检查(如, 铵盐、钙、二氧化碳、氯化物和硫酸盐等)。


2. 电导率检测不仅可以替代这些化学项目,而且更加精确快速简便。


氨等化学检验项目采用限量检测的办法,通过目测判定精确度差,带有较大的主观性。而且极易受到取样容器、取样过程、周围环境、样品等待和人为操作等诸多因素的影响。而电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力,可用来表示各种离子的总量,既精确、简化,又能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况。


3.回顾公司近2年年终回顾数据以及5年验证数据,只要电导率合格,氨检测没有不合格过。


4.美国药典在建立电导率标准时,有采用0.3ppm氨模型,测试了水中各种离子的电导率。

从这个模型溶液得到数据可以得到:
(1). 在25℃下,理想化取溶液中所有离子的最小电导率值,然后相加,得到氨模型溶液在0.3ppm下最低可能的电导率是:0.03+0.02+0.02+0.00+1.22=1.29μS/cm。四舍五入,美国药典的电导率标准就采用1.3μS/cm。


(2)实际检测数据中,0.3ppm氨模型溶液pH为6.6时,溶液的电导率最小,为2.14μS/cm。故当电导率≤1.3μS/cm(25℃)时,氨是肯定不会超标(超过0.3ppm)。将纯化水的电导率控制在≤1.3μS/cm (25℃)时,不进行氨的测试,是合理。


另外北京大学一篇论文资料显示:

电导率2.38μS/cm(25℃)对应氨的浓度是0.3ppm,电导率1.3μS/cm(25℃)对应氨的浓度是0.16ppm。低电导率的纯化水或注射水免除氨化学测试,从技术角度是可行的,实际测试结果表明其是合理的,同时刻减少EHS风险。


电导率5.1μS/cm(25℃)只能保证氨小于0.64ppm, 不能保证氨(0.3ppm)测试合格。因此中国药典规定电导率在不大于5.1μS/cm(25℃),需要测试氨是合理的。而注射水的规定不合理


5.公司自己的研究也表明如果制药用水的电导符合1.3us的标准,那么氨项目不会不合格。见前面


6.《中国药典分析检测技术指南》2017年07月第1版首次提到电导率可以替代氨项目。见前面


综上,注射水氨项目没必要做。


参考资料:


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