新药的“二合一”核查（1）
作者：阿郎 来源： 巍信
【前言】本文作者：阿郎，来自蒲公英小一班微信群周末分享
新药研发，具有“高投入、高回报、高风险，周期长”（三高一长）的明显特点，动则投入几千万到十几亿美元的高额费用，历经几年到十几年以上的开发时间，属“劳民伤财（非贬意）”的大工程。当然，因为研发成功后有丰厚的预期收益的诱惑，各大企业，特别是资金实力雄厚的企业也在药品研发方面加大投资力度、纷纷试水、前仆后继。
自从2015年7月的中国药品研发“722惨案”后，各企业开始更加重视药品核查的工作，因为一旦国家局的注册核查通不过，投入的巨资和损失时间、企业声誉和进“黑名单”也将是企业“不能承受之轻”。刚刚2017年7月21日国家局查验中心网站在“722惨案”后二周年，发布了“药物临床试验数据核查阶段性报告（2015 年 7 月-2017 年 6 月）”，通告了核查结果：在已核查的 313 个药品注册申请中，有 38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请 16 个，仿制药注年度品种数（个）公告5册申请 17 个，进口药注册申请 5 个。总局已发布公告，对其中30 个注册申请作出不予批准的决定，并对其中涉嫌数据造假的 11个临床试验机构及合同研究组织(CRO)予以立案调查。其余 8 个注册申请的核查资料正在按程序处理。并布署下一步工作重点：加强信息公开；加强检查员能力建设；不断完善临床试验核查制度；保持高压态势不松劲，继续做好数据核查工作。也预示了国家局继续保持“四个最严”的注册核查的坚定决心。
核查的主要依据是2008年5月国家药监局颁发的《药品注册现场核查管理规定》（以下简称“核查规定”），药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查两块内容。今天要分享是新药的生产现场检查，所谓“二合一”是注册和GMP现场一起核查，如果通过了，则在获得药品批准文号的同时也可获得GMP证书，企业可以马上生产药品直接上市了。现分享如下：
1、注册与核查程序
2、“核查规定”的生产现场检查组织
3、重点核查的“14项”内容
4、无菌产品核查具体要求
5、核查实操及分析
6、国家核查存在的主要问题
一、注册与核查程序
1、新药注册程序
从药监注册审评审批角度来说，一个新药的开发，主要是临床前研究、批准临床、生产验证、申报生产受理、研制现场核查、临床核查、综合审评、“二合一”的生产现场核查、抽样检验、“三合一”审评、国家局审批。
“二合一”：指根据《食品药品监管总局关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》（食药监药化监〔2013〕224号）的规定，在新药及按新药程序申报的药品注册过程中，企业申请注册生产现场检查时，可同时申请药品GMP认证，注册生产现场检查与药品GMP认证现场检查可同时进行。药品GMP认证（虽然GMP认证已下放省局，但二类及以上新药连同注册核查一起的GMP认证还是由国家局组织）由总局负责组织实施的，由总局药品查验中心合并检查；药品GMP认证由省局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心组织省局联合进行合并检查。
“三合一”：指根据《关于中心近期“三合一”审评工作的说明》，对于技术审评完成后、须开展样品生产现场检查和样品检验工作的品种，由国家药品审评中心业务管理部负责对其“生产现场检查报告”、“生产现场抽样检验报告”以及“技术审评报告”进行综合，形成“三合一”综合意见。最终再报国家局确定是否批准药品上市。
2、“二合一”核查程序
药审中心确认企业确定过的新药工艺信息表后，会转到药品查验中心。如果企业为了加快产品上市，可通过省局向国家局药审中心申请“二合一”检查。到时，国家药品查验中心会从GMP专家库内选派有注册核查经验的3-4名专家到企业进行3-5天的注册和GMP现场检查。有些生物制品等生产工艺复杂、时间跨度长的品种，有时专家会分2-3次到企业现场，因为还需要抽取企业动态生产的3批产品。往往就会拿着药审中心转过来的“工艺信息表”到企业进行注册现场的一一核对，也顺便检查企业执行GMP的符合性。合并检查须同时满足注册和GMP两项检查的要求，符合要求的，在企业取得该品种药品批准文号后，按程序发给《药品GMP证书》。
3、药品注册生产检查的注意事项
2012年11月国家局发出了一个“国家食品药品监督管理局办公室关于加强药品注册生产现场检查管理有关事宜的通知”。通知有如下四项规定：
1）除因新修订药品 GMP实施要求需进行厂房改造或搬迁，导致无法在 6个月内申请现场检查的情况外，其他注册现场检查应严格执行《药品注册管理办法》第六十一条规定，逾期不申请者按不予批准办理。
2）注册申请人在国家食品药品监督管理局药品审评中心(简称药审中心)发出生产现场检查通知后，因故放弃注册生产现场检查申请，可向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心(简称认证管理中心，现叫查验中心)提交经省级食品药品监督管理局确认的主动撤回申请，由认证管理中心出具《药品注册生产现场检查终结告知书》，发送药审中心，药审中心按主动撤回程序办理。
3）因新修订药品 GMP实施要求需进行厂房改造或搬迁，无法按期申请现场检查的品种，注册申请人可向认证管理中心提出延期检查申请。延期申请文件应符合以下要求：一是不涉及处方、工艺等技术审评内容变更声明。二是当地省级食品药品监督管理局核实并出具相应新修订药品GMP实施进行厂房改造或搬迁的确认函。三是延期申请应明确具体的延期时间。原则上最长时限不得超过新修订药品 GMP认证最终时限，到期不允许再次延期。符合要求的，认证管理中心同意延期，回复申请人并告知药审中心。不符合要求者，不予同意，并告知申请人，如仍未申请则按不批准处理。
4）对于新药申请技术审评期间，因出现原、辅料供应商生产地址、工艺参数等方面的较小变更且经验证变更不影响产品质量的，注册申请人可以提出变更申请并提交研究资料，经药审中心审评认可后，按照新变更信息进行核查。对产品质量有明显影响的重大变更申请不予接受。上述变更申请应当在技术审评结束之前提出，审评结束发出生产现场检查通知后提出的变更将不予接受。
未完待续！下一篇：“核查规定”的生产现场检查组织