静水深流：工艺核查的困境与考量
作者：道路漫长黑暗 来源：蒲公英
2016年06月网上流传的《关于进一步加强药品生产工艺监管的公告》（草稿），08月CFDA发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告》（征求意见稿），算起来本轮工艺核查已启动一年多了，企业从最初的惊慌失措到现在等待观望，工艺核查工作到目前为止尚未有实质性进展。
我一直认为2016年并不是启动全面工艺核查工作的恰当时机，也曾不解CFDA为何选择这样一个时机发力，一方面各项改革新政层出不穷：一致性评价、MAH、注册分类改革、临床风暴、关联审评.....，占用了监管方和企业大量的资源、精力；另一方面第二轮新版GMP认证正式启动、各地区飞检进行的如火如荼，企业本身就处于比较敏感的状态，政策承受力较低。加之工艺核查工作艰深复杂，没有充足准备就贸然启动，操之过急。
当然，CFDA未必就不知道这一点，选择2016年启动也有投石问路之意，这从工艺核查工作的启动方式可见，《工艺核对》征求意见稿与《工艺监管》内部消息一脉相承却又用“核对”替代“监管”，缩小范围（又见2007年之前......）、软化措辞，实际上，也可以把《工艺监管》这一内部消息视为比《工艺核对》征求意见稿正式程度低一级的官泄。
之所以选择这样一个时间节点，可能也在于CFDA同样面临着紧迫的压力，社会各界对药品质量提升的期待越来越高，但生产工艺与批准工艺不一致、工艺变更研究控制不充分的问题突出，类似银杏叶提取物这样的行业潜规则并非个例，已上市产品的安全性、有效性、质量可控性还没有被有效控制。在十三五药品安全规划的重压之下，不得已而为之。
《工艺监管》内部消息与《工艺核对》征求意见稿，即表明了CFDA加强监管控制系统风险，提升产品质量和监管水平的决心和意愿，也暴露出工艺核查工作面临的诸多困境，争议与挫折可能将一直伴随本轮工艺核查。
一、CFDA是否还掌握着企业的注册工艺？
药品注册审批权曾辗转多部门、药监系统本身也经历了多轮改革，有的产品注册资料不完善、有的产品上市较早审批单位早已变革......，个人感觉对于2007年之前已上市的产品，CFDA是否还掌握企业的注册工艺已经存疑了。假如CFDA已经失去了部分已上市产品的注册工艺，如何确定一路好好好的核查结果不是一个“狸猫换太子”的故事？
二、注册工艺是否代表了更高的质量保证水平？
有的产品注册工艺，薄薄的一页纸上没有任何工艺参数，连处方组成都看不出来，原料药下方仅有辅料适量四个字，这是个例吗，这样的注册工艺能代表比“不规范”的现行工艺更高的质量保证水平吗？
在《工艺核对》征求意见稿中CFDA这样形容2007年进行的注射剂工艺核查成果“初步建立了注射剂生产工艺等资料档案”，这个档案包括多少内容呢：处方组成、原料药供应商、灭菌/无菌工艺参数，就这已经是比注册工艺更详细的资料档案啦，靠这个级别的注册资料实现监管升级，从何谈起。CFDA在《工艺监管》内部消息中要求企业：“原注册工艺过于简单的，应在备案资料中补充完整”，详细的工艺企业有没有，有的，能不能提供给CFDA，可能不行.....，原因容后在表。
三、CFDA与业界的沟通代沟
相信在《工艺监管》内部消息流传之前，CFDA一定与业界进行过细致的沟通，从《工艺监管》内部消息到《工艺核对》征求意见稿，在“监管、核对”措辞上的明显转变以及对审评期限和停产要求的放松也清楚的表明，CFDA根据业界反馈对内部消息的意见进行了大幅度的调整，然而并没有什么用......，看起来加快审评速度和放宽停产限制并不是企业真正的顾虑所在，CFDA与业界的沟通出现了“代沟”，CFDA充分听取了“企业”的意见而不是企业里“人”的意见，听话听音，没有哪个企业会说我怕花钱、我水平低......。往重里说，因为沟通不到位，CFDA可能“又”被一部分企业放鸽子了。
四、CFDA想要一个什么样的工艺
在《工艺监管》内部消息和《工艺核对》征求意见稿中的时间线很有意思，《工艺监管》内部消息差不多给了6个月的自查时间和另外3个月的飞检缓冲期；到了《工艺核对》征求意见稿却只给了不到2个月的自查时间和额外一个月的飞检缓冲期。
这一调整一方面印证了CFDA与企业的沟通代沟，过于乐观（着急）了（看吧，不要求你停产了，主动加快审评了，企业赶紧上报吧），另一方面也说明，CFDA想要的正是企业现行的详细的生产工艺，毕竟2个月的时间想要进行充分的研究验证时间上是来不及的。理想的状态下，如果能把企业到目前为止尚未出现重大风险的现行工艺固定下来，一定程度上也等于控制住了药品安全的系统性风险。
五、企业已有的现行工艺为什么不敢提交给CFDA
企业有没有详细的生产工艺，大部分在产的药品是有的。
与注册工艺不一致的不敢提交，毕竟怎么样才算是进行了充分的研究呢，如果以与参比制剂一致（或者成为参比制剂）为标准，还剩下多少企业有能力进行充分的研究，有这个水平的早干嘛去了，没这个水平的找谁研究，充分的研究要花多少钱，我花了别人没花怎么办，万一研究之后审批没通过怎么办，药价太低回不了本怎么办，万一被恶意曝光了或者被竞争对手套路了，企业形象毁了怎么办，以往生产的药品怎么办？还有那些被药典制法卡住脖子的工艺，如果按照药典制法真的没做出来怎么办？这些顾虑跟审评慢和停产要求其实没啥关系，没钱的企业干着急，有钱的企业即怕钱花了没出成果，也怕出了成果没获得市场认可。
与注册工艺一致的同样不愿提交，虽然不用做额外的研究，但实际上很多时候工艺固定不下来啊，重大变更没有，中小变更不断，比如说当年的注册工艺没有进行充分的研究，能走通工艺流程就算不错的了，这样的工艺在商业化生产过程中就难免修修补补，调调改改；同样的由于研究不充分，对原辅料等控制能力不足，供应商的产品质量波动或供应商变更这类输入性因素，深切影响制剂工艺的稳定性，再加上业内越来越过火的垄断现象，一旦工艺固定下来，批次失败的风险就变得非常高，物料性质变了要研究、工艺参数变了要研究、产品失败要研究，等你做完充分的研究并申报获批之后，市场份额早没了。
再比如受国内制剂设备可靠性的影响，设备寿命普遍较短，隔几年就要换设备，换设备就要改工艺改参数（即便同供应商）......，因为注册工艺的范围过于宽泛，这些所谓与注册工艺一致的现行工艺或许没有超出注册批准的范围，但要是敢于将自己的工艺限制在一条线上，基本就悲剧了。
六、CFDA在做什么
意外的是，在《工艺核对》征求意见稿公布之后12天，CFDA又发布了《总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告》，正式提出了工艺变更研究的对比产品是参比制剂（原研等）而不是变更前的产品，基本上堵住了企业修补工艺的路径，对于企业来说，如果涉及到影响产品质量的工艺变更，要么充分研究一步到位做到与参比制剂质量一致，要么你就别变更了......
早在去年吴浈副局长讲话时就明确提出：生产工艺必须固定下来，同时支持改进性的工艺变更。近日毕局长在全国深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新工作电视电话会议上的讲话中再次强调要“建立药品医疗器械品种档案”，表明通过推进工艺登记进而完成工艺核对工作的决心。
可以说，对于已上市产品，前有工艺变更指导原则限制影响质量的变更，后有工艺登记推进上市产品的工艺固定下来，中间辅以飞行检查等打击实际工艺与再注册/核查工艺不一致的缺陷，已上市产品腾挪的空间变得更小了。
CFDA想要什么呢？如果想尽快将工艺固定下来，遏制随意变更、规避系统性风险，那么工艺变更指导原则的发布时机就不够恰当（企业登记工艺的意愿更低了）；如果想尽快提升产品质量做到与参比制剂一致，那么一方面固定现有工艺这一基础还没做好，另一方面一致性评价工作的进展也表明了质量提升难度之大单纯靠工艺核查无法实现，甚至对于部分产品来说，恢复注册工艺其实是在倒退。
另外，有一个很重要的导向是，近年来CFDA对于药品文号退出越来越迫切，不能按期通过一致性评价注销批准文号，五年未生产再注册注销文号，不能按规定完成工艺登记进入药品退市程序，在十三五药品安全规划中，明确指出“近3/4的药品批准文号闲置”......
更进一步思考，CFDA到底是真的因为沟通不畅被人放了鸽子，误认为工艺不一致主要源于企业偷工减料，还是将错就错，有意通过工艺核查加快药品批准文号乃至企业的退出呢？在明知道发布工艺变更指导原则会降低企业登记工艺的意愿、增加工艺核查阻力的情况下急切推进，是否有长痛不如短痛，通过强制行业内低水平文号与企业的退出改变小散乱的格局，提升行业整体水平与层次的取舍呢？
假如这是出于两害相权取其轻的改革策略，这样激进的改革措施是否能获得省级以下药监部门以及地方的全力支持呢，因为辖区的“孩子”不够聪明、健康就要放弃自己的“孩子”吗，《工艺核对》征求意见稿公布之后急刹车式的停滞是否也蕴含着地方政府及监管部门内部的争议呢？
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