新药的“二合一”检查（5）核查实操及分析
作者：阿郎 来源：蒲公英
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接：上三篇
五、核查实操及分析
1、QA
“二合一”中的GMP部分由工厂质量保证部来组织协调。生产现场注册核查的重点是生产验证批次、现场动态及GMP、抽检产品，研发阶段不是重点但要备着。注册核查首次会需要项目负责人做生产注册和GMP执行情况，如原料和制剂一起申报和注册核查，则也要一起做PPT汇报。因为检查组是拿着药审中心转过来的工艺信息表来核对现场的，所以必须保证工艺参数和信息表、规程、批生产记录、验证报告保持一致（验证范围内），保证原辅包厂家、批准文号，注册证，执行标准是否和申报一致。所使用物料因要关联审评，要保证供应商不变，注册证在效期内。要检查增加新品种后设备、人员、质量的变化情况（是否走了变更），如在线清洗和灭菌的频次是否有充分的风险评估，工艺验证前的共线风险评估、清洁验证、设备验证、灭菌柜装载验证、水系统、空调系统验证、培养基模拟灌装验证等合格后，才能进行三批产品的工艺验证。
2、制造部门
制造部核对申报药审中心的工艺信息表就要非常仔细认真，工艺流程、参数、所使用设备等要逐字核对准确，连标点符号都不能有错。在描述生产部分时也要给自己有一些操作空间，否则将来生产可能会有不一致或无法操作的现实问题。当然一些关键的设备、过滤器厂家型号、冻干参数曲线是要详细固化不能改变的。来注册核查时，会提前和国家查验中心沟通三批抽检产品的生产时间计划，是来看连续动态生产还是仅看最后一批的动态，提前做好备料、生产前演练熟悉、排产计划等，厂家在收到药审中心通知需要注册核查的6个月内要申报查验中心并完成现场注册核查。动态检查时，现场操作一定要在验证参数范围内。迎检时要有预案，如不爆瓶、不倒瓶、不卡瓶，工人尽可能不要紧张，如定容加水不能过量，培训是否充分，现场不能停顿太久。还有一些偏差不能出现，如注射剂瓶在高温段的时间过长，如有冲氮产品，可能会认为氮气如不均匀会影响产品质量，应在文件中说明证明分布均匀的依据等。检查现场要准备能拍照取证的摄像机，能拍A/B级区的动态操作，检查员到时会把所拍下照片存到U盘或光盘一起报给到国家审验中心。
3、物料仓库
动态生产批的物料要提前准备，按工厂GMP要求规范验收、请验、检验、出报告、放行，才能被生产领料使用。仓库软、硬件要自查符合GMP相关规定，如库房的温湿度控制、帐物卡管理到位，温度分布验证要完成，如有超温是否有报警到个人手机进行处理等。如是计算机系统管控的自动化仓库，得有WMS的计算机化系统验证通过。物料要遵守“先进先出”、“近效期先出”的原则，要采购合格供应商目录的物料进行入厂验收。原来所做的验证批样品，应贴签，状态牌应注明“不予放行”，标签为受控的空白标签是可以接受的。到时注册核查组会直接到库房抽取2批已生产的样品，和注册核查时1批动态生产出来的样品进行封签，委托省局观察员送当地省药检机构进行产品检验，产品一定是检验合格，才算是有可能通过的核查。根据最新解释，生物制品和仿制药是抽检3批（现场动态仅1批），化学药、中成药是抽检1批（现场动态批）。
4、QC
QC的数据完整性是核查的重点，如不真实则是核查通不过的。液相、气相、紫外、溶出、原子吸收、红外等仪器要保证数据的真实、准确、及时、完整，现在好多企业，如仪器较多则会上网络版系统，以保证数据不会被删除、篡改，计算机的电脑权限、软件权限、参数修改、手动积分等都是要有明确的SOP规定的，不能随意修改。经常出问题的液相含量、有关物、溶出、紫外等是有审计追踪的，如有异常应启动偏差、OOS/OOT等调查处理。研究或验证所使用的含量、杂质、红外鉴别使用研究提供的对照品，需提供合法来源的说明，即法定部门（如当地省药检所）的复标记录。稳定性、留样等管理要规范，如恒温恒湿箱的温湿度报警信息等。
5、研发、注册及技术
申报的工艺参数必须保持工艺信息表、工艺规程、批生产记录、验证报告的一致性，要保证现行工艺规程和注册申报资料最终确定工艺的一致性。研发技术转移到生产厂的时间点是正确的，工艺验证批一定是在工厂按GMP规范进行的。临床批的批量一般应在工艺验证批的批量的1/10范围内，小试、中试、临床批、放大批、工艺验证批、商业批、工艺验证放大批的批量关系一定是符合研发的科学规律，不能随意想怎么做就怎么，为解决技术问题而进行的试生产应该有相应试验方案，有合理的阐述或结果说明。
未完待续！