国内药品生产场地变更问题浅析
作者：flydengfeng 来源：蒲公英
药品在投入生产后，其CMC过程中所需进行的变更多种多样，其中国内药品生产场地的变更就是十分常见的一种。
在MAH制度还没有正式推广实施之前，当前法规和监管要求下，药品生产许可和药品上市许可是捆绑式管理模式，只有药品生产企业才可以持有药品批准文号。这也就使得生产场地变更变得复杂，没有便捷统一的申报路径，消耗大量监管资源且不利于企业对药品进行生命周期内的持续改进。
当前国内药品生产场地变更主要有以下情形和申报路径：
（1）药品注册管理办法附件4，补充申请第20项：国内药品生产企业内部改变药品生产场地。“企业内部变更生产场地”系指药品在该企业与其厂外车间或其分厂之间的品种调整。这里的场地变更不涉及其他利益方。
《药品注册管理办法》第一百一十四条 改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理并审批，符合规定的，发《药品补充申请批件》，并报送国家食品药品监督管理局备案；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
（2）药品生产技术转让。此时，原批准文号注销，核发新的批准文号，由另一家药品生产企业进行药品生产。
根据总局办公厅关于药品技术转让有关事项的通知 （29号），自2017年3月1日起，已获国家食品药品监督管理总局批复授权的省级食品药品监管局停止按《通知》的程序和要求受理药品技术转让注册申请。企业之间的药品技术转让按照《药品技术转让注册管理规定》（国食药监注〔2009〕518号）的程序和要求申报补充申请，由国家食品药品监督管理总局进行审评审批。
518号文对技术转让情形进行了限制如下：
第九条 属于下列情形之一的，可以申请药品生产技术转让：
（一）持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号，其新药监测期已届满的；
持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号的制剂，不设监测期的；
仅持有《新药证书》、尚未进入新药监测期的制剂或持有《新药证书》不设监测期的原料药，自《新药证书》核发之日起，按照《药品注册管理办法》附件六相应制剂的注册分类所设立的监测期已届满的；
（二）未取得《新药证书》的品种，转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50％以上的子公司的；
（三）已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。
（3）委托生产。药品批准文号持有人不变。委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。另外原料药不得委托生产。
委托方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局组织对药品委托生产的申报资料进行审查。对于首次申请，应当组织对受托生产现场进行检查；对于延续申请，必要时，也可以组织检查。
（4）MAH制度试点提供了新途径
Mah背景下，药品生产许可与上市许可相分离，因此申报路径、监管要求将大不相同。它强调持有人的主体责任、职责和义务、全生命周期的管理等。
总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知 68号文
其中第二条：整合技术资源，促进专业化规模化生产。
药品生产企业集团公司可以将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，成为持有人。集团公司按各控股子公司生产加工能力将产品进行调配整合，使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地，集团公司对各子公司实行统一的质量管理体系，集团公司对所有上市的产品质量负全部责任。集中到集团公司持有的药品批准文号，由转入方所在地的省级食品药品监管部门审核，报食品药品监管总局批准，产品转出方所在地的食品药品监管部门要给予支持。
药品生产加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁的，可以将药品批准文号留在原企业持有，生产管理、技术标准、产品质量与原生产企业一致，由新建的生产加工企业或者生产车间生产。整体搬迁或者被兼并后整体搬迁，原企业成为持有人，由持有人向生产企业所在地的省级食品药品监管部门提出受理、技术审评、现场检查、样品检验等申请，并由所在地的省级食品药品监管部门审批后报食品药品监管总局备案（生物制品须报食品药品监管总局开展技术审评和行政审批）。试点品种的注册生产现场检查与《药品生产质量管理规范》（药品GMP）认证现场检查合并开展。
药品研发机构所属的生产企业可以将药品批准文号转移至药品研发机构持有，药品研发机构作为持有人进行委托生产。
在申报上述调整事项时，企业应按照食品药品监管部门的相关规定向食品药品监管总局如实报送药品处方、生产工艺、原辅料包材和质量标准等全套产品档案的登记工作。
从68号文可以看出，以下场地变更情形可以按MAH路径申报。
（a）子公司文号转给集团公司持有，集团公司可以调配所属子公司进行药品生产。转入方所在地省局审核，报总局批准，未提出技术审评的要求。
（b）药品生产加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁的，可以由新建的生产加工企业或者生产车间生产。这里的审评审批要求未明确。可以参考注册管理办法补充申请第20项要求进行申报。
（c）整体搬迁或者被兼并后整体搬迁。持有人向生产企业所在地省局提出受理、技术审评、现场检查、样品检验等申请，省局审批后报总局备案（生物制品须报总局开展技术审评和行政审批）。注册生产现场检查与GMP认证现场检查合并开展。但申报资料的具体要求没有明确。
（d）药品研发机构作为持有人进行委托生产。这里的审评审批要求未明确。应该可以参考委托生产管理规定。
申报资料要求：
（1）补充申请
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求
情形（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：
第20项： 国内药品生产企业内部改变药品生产场地。
申报资料项目表：
注 册 事 项 2 &n 38 29347 38 11425 0 0 3471 0 0:00:08 0:00:03 0:00:05 3471bsp; 1 ① ② ③ 3 4 5 6 7
国内药品生产企业内部改变药品生产场地 + + *17 － *4 *4 *1 － －
*1．仅提供连续3 个批号的样品检验报告书；
*4．如有修改的应当提供；
*17．提供有关管理机构同意药品生产企业变更生产场地的证明文件。
申报资料项目及其说明：
1.药品批准证明文件及其附件的复印件：
包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。
2.证明性文件：
（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。
由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。
（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。（*17．提供有关管理机构同意药品生产企业变更生产场地的证明文件。）
3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。（*4．如有修改的应当提供）
4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。（*4．如有修改的应当提供）
5.药学研究资料：（*1．仅提供连续3 个批号的样品检验报告书）
根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申
请相关资料，申报资料项目按照附件1～3 中相应的申报资料项目提供。
（2）技术转让
药品技术转让申报资料要求及其说明
第一部分 新药技术转让
1. 药品批准证明文件及附件
1.1 《新药证书》所有原件。
1.2 药品批准证明性文件及其附件的复印件，包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件等。
附件指上述批件的附件，如药品质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。
2. 证明性文件
2.1 转让方《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。转让方不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件复印件。
受让方《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件。
2.2 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告书、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件。
2.3 直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
2.4 转让方和受让方位于不同省、自治区、直辖市的，应当提交转让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对新药技术转让的审核意见。
2.5 对于已经获准药品委托生产的，应提交药品监督管理部门同意注销委托生产的相关证明性文件。
2.6 转让方拟转让品种如有药品批准文号，应提交注销该文号申请。
3. 新药技术转让合同原件。
4. 受让方药品说明书和标签样稿及详细修订说明。
5. 药学研究资料：应当符合《药品注册管理办法》附件1、附件2、附件3“药学研究资料”的一般原则，并遵照以下要求：
5.1 工艺研究资料的一般要求
详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。
根据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证的资料。
5.2 原料药制备工艺的研究资料
原料药制备工艺研究资料要求同5.1项的一般要求
5.3 制剂处方及生产工艺研究资料
除了遵照5.1的一般要求之外，资料中还应详细说明药品处方的一致性，并提供转让方详细的处方资料。
5.4 质量研究工作的试验资料
5.4.1 对转让方已批准的质量标准中的检查方法进行验证，以确证已经建立起的质量控制方法能有效地控制转让后产品的质量。
5.4.2 根据原料药的理化性质和/或剂型特性，选择适当的项目与转让方原生产的药品进行比较性研究，重点证明技术转让并未引起药品中与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体可参照相关技术指导原则中的有关研究验证工作进行。
如研究发现生产的样品出现新的杂质等，需参照杂质研究的技术指导原则研究和分析杂质的毒性。
5.5 样品的检验报告书
对连续生产的3批样品按照转让方已批准的质量标准进行检验合格。
5.6 药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料等的来源及质量标准、检验报告书。
注意说明与转让方原使用的药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料的异同，以及重要理化指标和质量标准的一致性。
5.7 药物稳定性研究资料
对生产的3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方药品稳定性情况进行比较。
对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、生产规模等与转让方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。
5.8 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
直接接触药品的包装材料和容器一般不得变更。
5.9 上述内容如发生变更，参照相关技术指导原则进行研究，并提供相关研究资料。
第二部分 生产技术转让
1. 药品批准证明文件及附件的复印件
药品批准证明性文件及其附件的复印件，包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件等。
附件指上述批件的附件，如药品质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。
2. 证明性文件
2.1 转让方《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。
受让方《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。
2.2 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
2.3 直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
2.4 转让方和受让方位于不同省、自治区、直辖市的，应当提交转让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门对生产技术转让的审核意见。
2.5 转让方注销拟转让品种文号的申请。
2.6 属于《药品技术转让注册管理规定》第九条第二款情形的，尚需提交转让方和受让方公司关系的证明材料，包括：
2.6.1 企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系的查询证明文件。
2.6.2 申请人出具的公司关系说明及企业章程复印件。
2.6.3 《企业法人营业执照》及变更登记复印件。
2.7 进口药品生产技术转让的，尚需提交下列资料：
2.7.1 经公证的该品种境外制药厂商同意进行生产技术转让的文件，并附中文译本。
2.7.2 《进口药品注册证》（或者《医药产品注册证》）正本或者副本和药品批准证明文件复印件。
2.7.3 进口药品注册或者再注册时提交的药品生产国或者地区出具的药品批准证明文件复印件。
2.7.4 如转让方还持有同品种境内大包装注册证，还需提交注销其进口大包装注册证的申请。已获得分包装批件的还需提交境内分包装药品生产企业注销其分包装批件的申请。
2.8 对于已经获准药品委托生产的，应提交药品监督管理部门同意注销委托生产的相关证明性文件。
3. 生产技术转让合同原件。
4. 受让方药品说明书和标签样稿及详细修订说明。
5. 药学研究资料：应当符合《药品注册管理办法》附件1、附件2、附件3“药学研究资料”的一般原则，并遵照以下要求：
5.1 工艺研究资料的一般要求
详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。
根据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证的资料。
受让方生产规模的变化超出转让方原规模的十倍或小于原规模的十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，并提交验证资料。
5.2 原料药生产工艺的研究资料
原料药制备工艺研究资料要求同5.1项的一般要求。
受让方所使用的起始原料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数一般不允许变更。
5.3 制剂处方及生产工艺研究资料。
制剂的生产工艺研究资料除按照5.1项的一般要求外，还需：
详细说明药品处方的一致性，并同时提供转让方详细的处方资料。
受让方所使用的辅料种类、用量、生产工艺和工艺参数，以及所使用的原料药来源不允许变更。
5.4 质量研究工作的试验资料
参照“第一部分新药技术转让”附件5.4.1，5.4.2有关剂型的要求。
5.5 样品的检验报告书。
对连续生产的3批样品按照转让方已批准的质量标准进行检验合格。
5.6 药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料等的来源及质量标准、检验报告书。
注意说明与转让方原使用的药材、原料药、生物制品生产用原材料和辅料等的异同，以及重要理化指标和质量标准的一致性。
5.7 药物稳定性研究资料
对受让方生产的3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方药品稳定性情况进行比较。
对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。
5.8 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
直接接触药品的包装材料和容器不得变更。
（3）委托生产：
对生产场地变更的限制不利于国家逐步实施的创新药上市许可制度( MAH 制度) 的实行。
药品委托生产申报资料要求及其说明
一、首次申请药品委托生产，需提交以下申请材料：
《药品委托生产申请表》。委托方和受托方不在同一省、自治区、直辖市的，委托方向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局提出申请时，应同时提交受托方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局的审查意见。
委托方和受托方持有的《药品生产许可证》和《营业执照》复印件。
委托方和受托方持有的与拟委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
委托方拟委托生产药品的批准证明文件及附件的复印件，包括与拟委托生产药品相关的各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件等。附件指上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿等。拟委托生产大容量注射剂，且包装容器为塑料袋或塑料瓶的，还应提交相关药包材批准证明文件。
委托方拟委托生产药品的包装、标签和使用说明书实样和委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标。
委托方对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况的考核报告。报告应至少包括以下内容：
6.1 受托方的技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系能否满足拟委托生产药品的需要。
6.2 委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技术参数和产能以及委托生产前后批量变化情况的对比分析。
6.3 详细说明拟委托生产药品的处方、生产工艺与委托方的一致性，并同时提供委托方的处方、生产工艺、工艺参数和生产规模等资料。对拟委托生产药品的原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器等与委托方一致性也应进行说明并提供相关资料。
6.4 如受托方负责对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行检验，应提交受托方对委托方已批准的质量标准中的检验方法进行验证或确认的资料。
6.5 质量对比研究资料。对受托方生产的三批药品的质量进行研究，并与委托方生产的药品进行比较。质量标准中有溶出度或释放度检查项目的口服固体制剂，必须提供溶出度、释放度研究数据。
6.6 如拟委托生产药品在受托方的生产与其他产品需共线生产，应提交共线生产的产品情况和风险评估报告。
委托生产合同。合同应包括质量协议，要按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的相关要求，明确规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，特别是要明确原辅料、包装材料的采购、检验和放行以及产品检验、放行中委托双方各自的权利和义务。
委托方应对受托方生产的连续三批药品进行抽样并送委托方或受托方所在地省级药品检验机构检验，提交检验报告书原件。
二、药品委托生产延续申请，需提交以下申请材料：
《药品委托生产申请表》。委托方和受托方不在同一省、自治区、直辖市的，委托方向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局提出申请时，应同时提交受托方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局的审查意见。
委托方和受托方持有的《药品生产许可证》和《营业执照》复印件。
委托方和受托方持有的与拟委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
委托方拟委托生产药品的批准证明文件及附件的复印件，包括与拟委托生产药品相关的各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件等。附件指上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿等。拟委托生产大容量注射剂，且包装容器为塑料袋或塑料瓶的，还应提交相关药包材批准证明文件。
上次批准的《药品委托生产批件》复印件。
上次委托生产期间，生产、质量情况的总结。总结应包括：上次委托生产期间生产了多少批次药品，质量回顾分析，及对发现问题采取的纠正和预防措施。进行产品质量回顾分析应符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的相关要求。
与上次《药品委托生产批件》发生变化的证明文件。在上次委托生产期间，如药品生产企业名称、地址、委托生产药品的包装、批准证明文件、质量标准发生了变化，应对变更情况及是否影响拟委托生产药品质量进行说明，并提供变更后的证明文件。
委托生产合同。合同应包括质量协议，要按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的相关要求，明确规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，特别是要明确原辅料、包装材料的采购、检验和放行以及产品检验、放行中委托双方各自的权利和义务。
上次委托生产期间，食品药品监督管理部门对委托生产双方现场检查的报告或记录的复印件。
三、同一受托方，受托生产地址不变但生产线发生变化的，除按延续申请要求提交申请材料外，还应提交以下补充材料：
1.委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技术参数和产能以及委托生产前后批量变化情况的对比分析；与拟委托生产药品共线生产的产品情况和风险评估报告。
2.委托方应对受托方生产的连续三批药品进行抽样并送委托方或受托方所在地省级药品检验机构检验，提交检验报告书原件。
按MAH 路径申报，资料要求还未明确，但现有法规技术要求文件仍可作参考。