【真相】海正药业一致性失败
来源：药搭YD
【前言】某大公司近日提报他克莫司胶囊至CFDA的仿制药一致性资料被“不批准”，出于好奇，对该药品查询了一下相关信息。
主要查证内容为该公司声称的欧盟注册许可问题。根据该公司2017年12月28日声明，追溯至2010年8月26日《浙江海正药业股份有限公司关于关于制剂产品他克莫司胶囊获得欧盟上市批准的公告》，该声明中言称“近日，本公司接到欧洲药品管理局（EMA）的通知，由本公司与西班牙CINFA共同研制开发的他克莫司胶囊获得欧盟上市批准，成为欧盟市场唯一一个获得审批的他克莫司仿制药。”
鉴于欧盟的注册程序多样，依据“EMA通知”的字眼，先猜测是否在EMA由集中审评程序批准，在EMA查询后，并未查到CINFA为MA持有人的上市药品。具体查询结果见文章结尾附资料一。（理论上来讲，在哪个国家申请的，应该是收到哪个国家的批准通知，在EMA申报的才是收到EMA通知。关于此点，因信息过少，作者无法证实证否，因此保留意见）
那么是否该药品并不是EMA批准，而由国家批准程序批准呢？考虑到该CINFA为西班牙公司，因此在西班牙官网查询了他克莫司（TACROLIMUS），共查得注册药品34个（以登记号计），其中CINFA有3个（均为胶囊，剂量不同），首次批准时间为2012年，但其状态为搁置（SUSPENDIDO）（见附资料二），网页上最后状态更新时间为2016年6月21日。
由于欧盟成员国较多（近30个），且无明显线索指向某一国家，因此未在每个官网一一查询。以小人之心猜测一下，是否找了一个审批比较松的欧盟成员国去注册批准的。
由于首次批准时间与该公司声称的2010年不一致，因此推测当时公报所称并不是西班牙的注册批准。但该公司搁置MA的现状，令人不得不疑惑背后是何原因，是否仅为注册而注册，并未在欧盟市场分得一杯羹。
该公报内容从业内人员眼光来看，颇值得讨论：
公司他克莫司销售利润数据
其中并未提到在欧盟上市的销售数据，结合公报里说2015年后未进行再注册，猜测该公司该药品近年并未在欧盟销售获利。如果说该公司该产品近两三年并未生产销售欧盟，那何来共线之说？冒昧质疑一下，这是假装不知道《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）中所指共线是active或者说是current？并不是你生产了几个验证批拿去欧美注册后，数年不理睬，还可以把资料翻译回来糊弄人。这算不算典型的曲线救国？
2015年后欧洲原注册申报国家未予再注册
冒昧猜测什么原因？应该是经济原因吧。未获利自然不想付出，欧盟的MA年费还是比较高的，例如EMA年费就高达2-10W欧元（以下为2017年6月发布的EMA已注册MA年费费率），另外还有各类变更费、延期费、更新费及检查费。
类型 | 费用 (欧元) | 备注 |
基本费率一级 | 101,200 | 一个药品每份上市许可，此费用涵盖该药品的所有上市包装 |
基本费率二级 | 50,600 | 生物类似药（指令2001/83/EC第10（4）条）每一份上市许可。此费用涵盖该药品的所有上市包装 |
基本费率三级 | 25,200 | 一个仿制药、混合或知情同意药品（指令2001/83/EC第10（1）、10（3）和10c条）的每个上市许可。此费用涵盖该药品的所有包装 |
提供不出使用情况和不良反应信息
提交资料时，CFDA应该就有此类填表要求，此类信息缺失很可能会导致报进去被不批准。是注册人员无知还是高层心存侥幸？
BE试验Cmax要求范围不一致
洗去废话就剩下一句，很明显，该公司资料中的Cmax数据不在CFDA要求内。大概公司抱着共线这支尚方宝剑，认为其它科学数据要求都不重要了吧。
热闹之余，在这里也为CDE打CALL。近来几件小事确实让人对CDE刮目相看：
大家还在捧着保温杯说这原辅料联审了，以后在哪儿查原辅料信息？CDE很贴心地在12月8日就把数据库上线了。
群里正在调侃一致性数据不好查，CDE在12月8日顺手把一致性专栏做好了。该公司的信息就是来自这里哟。
中药人们正地讲微波干燥，CDE出个专家共识，提出了几点意见忠告：
在大家网上经常会讲现在好人打不过坏人，连法院都给好人受委屈时，CDE火眼金睛把真共线假共线分辨出来，用数据服人用科学服人，不由让人对未来的国产药品更有信心。
附资料一：
在EMA官网查询他克莫司结果：
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fincludes%2Fmedicines%2Fmedicines_landing_page.jsp&searchkwByEnter=false&quickSearch=tacrolimus&keywordSearch=Submit
5个有EPAR的药品分别为安斯泰来和意大利CHIESI（4个批准，1个撤回，截图如下）
清单下载如下（篇幅所限，部分内容删除）
1个审评中的为TEVA药品，EC已出有利结论。
2个罕见病药品前者申办人为Vivus B.V.，EC已做出批准决定，后者已撤回（截图和下载清单如下）。
附资料二：
西班牙官网查询TACROLIMUS截图如下（截图为CINFA的3个结果，所有结果列表在下面）：https://www.aemps.gob.es/cima/publico/lista.html
以下为CINFA的MA状态报告最后一段截图，初次批准时间为2012年6月，最后更新日期为2017年6月。
以下为西班牙官网查询到的34个结果：