CDE，请你别再逼迫我们“扣杂质”了，门诊都取消输液了
作者：扁鹊
看了蒲公英微信公众号2015年12月3日推送的“CDE、这次骂你、真的和我没关系！”（点击文章名称可查看）一文、再加上近几日媒体连篇累牍报道“江苏省将于2016年底前，全省二级以上医院（除儿童医院）全面停止门诊患者静脉输液”后，让我一个“从事十多年研发工作的老兵”、禁不住写下这篇文章，想发自肺腑地呐喊一声：CDE、你别再逼迫我们“扣杂质”了！
药审中心(CDE)自2007年起开始大幅提升审评技术门槛，几乎均体现在对杂质研究的要求上。从发布的指导原则/电子刊物/讲课内容便可见一斑。之所以如此，盖因CDE审评员们的专业认知为：
1）药物不良反应与杂质息息相关，为尽可能降低临床不良反应发生率，就应对杂质进行深入全面研究，且越少、质量越优良（该出发点也与CFDA近些年片面强调药物安全性、忽视有效性相关）。
2）为避免漏检“含量大于ICH鉴定限/质控限以上的杂质”，需摈弃ICH提出的、“以终为始”杂质研究思路，改为“以源为始”——即从“正向着手”、“一网打尽”所有“可能存在杂质，包括所有反应副产物、反应试剂”，分析所有合成路径中的“潜在杂质”、甚至还要追溯起始物中的杂质（无论几步合成）；随后获取来这些“被认为”存在的杂质（对照品）、建立起复杂的色谱条件开展测定、并最终结果为“未检出”才是所谓的“研究到位与研究彻底了”。
3）近两年，又开始对辅料杂质、包材杂质、金属杂质等穷追不舍、死缠烂打了！
在此种“指引与要求”下，过去8年间，全行业开展了轰轰烈烈、如火如荼的杂质研究与严苛的质量控制，耗费了巨大的人力、物力与财力，众人均以“杂质数量/含量多寡和控制限度大小”作为评价专业水平高低和“英雄”与否的评判标准，颇有“当年大炼钢铁”之味道，于是乎出现了“上天入地、走火入魔”之景象，很多人沉浸在“扣杂质”的自我陶醉、专业妄想中，出现了“合成人员想跳楼、分析人员变成半精神病”的窘态，真是舍本求末、劳民伤财啊！（以上部分内容摘自上海药检所谢沐风老师的文章与发帖。本人是谢老师粉丝，因他是国内第一位敢于站出来、旗帜鲜明指出“CDE对杂质要求过度”的专业人士，且还在体制内，不禁为其勇气和担当点赞！）
由于CDE是裁判员、具有最终裁决权，故整个研发界的战友们只能卑躬屈膝地服从、屈辱地开展了大量毫无意义的形式化/程序化研究，因“小胳膊拧不过大腿”、因我们是“弱势群体”。长此以往、业内形成了人云亦云、随波逐流之态势。即便如此，仍有部分有识之士意识到这种不合理，只是不敢公开发声，只好私下吐槽、发牢骚与调侃。但其中，不乏有“挺身而出的运动员”作为“行业脊梁”勇敢地站出来，让我们看看“他们都是谁”：
(1) “医药信息新药开发 – 微信公众号”2015年6月19日推送了科贝源（北京）生物医药科技有限公司总经理、同写意论坛理事长、程增江博士的讲稿“评说中国的仿制药开发”，其中有这样2张PPT（请仔细阅读其中内容）：
(2) 依然是该微信公众号2015年11月13日推送的、济南同路医药科技发展有限公司俞仑总经理撰写的文章“仿制药的研发（精耕细作）”。其中有这样2张PPT（请仔细阅读其中内容）：
(3) 国际制药工程协会(ISPE)中国区轮值主席、上海安必生制药技术有限公司雷继峰总经理2015年11月30日公开撰文“关于仿制药审评审批的几点意见”，其中也指出：第六，关于仿制药CMC研究中的杂质问题。产业界对CDE关于杂质的审评要求有许多关切，甚至抱怨。主要是学术观点和对四个最“严”的审批要求的理解。产业界与CDE双方均有意愿讨论杂质问题。对仿制药杂质的技术要求要基于科学和风险评估。
谢老师更是大胆撰文“发达国家向非发达国家发射的“三枚烟雾弹”（点击文章名称可查看），辩证理性地指出：其中1枚烟雾弹便是杂质——发达国家在公开的各国药典、半公开的进口质量标准和研发概述、各种讲义中大谈特谈杂质，其目的就是给CED审评员们“洗脑”，随后再由这些“指挥家/裁判员”引导众人误入歧途、开展过度杂质研究，从而偏废有效性研究，最终导致我们研制出来的仿制药到了临床呈现安全无效结果，依然让原研药占据巨大市场份额之局面。
无独有偶：2015年8月14日，中国药促会在发布的《对关于加快解决药品注册申请积压问题若干政策的研究意见》中也有这样一段阐述：4、有些原研药公司为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂质项目等【此处、药促会专家理解有误：仿制原料药与原研原料药合成路径往往不同，故杂质种类当然有所不同】；……。建议对此类原研药的仿制品种制定相应规定，并允许对原研药标准进行修正【此处就是向CDE呼吁：要允许企业更改既有质量标准，要有“仿产品不是仿标准”的科学思维，而非一味地照搬照抄、生搬硬套】。”
那么，药物不良反应到底与杂质有关吗？看看ICH通用技术文件M4E(R1)【疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究报告）】中的阐述就明白了：对看起来与药物有关的较常见不良事件，主要因：主成分给药剂量过大、给药方案/疗程不合理、人体肾功能状态虚弱、人口统计学特征不同（例如，年龄，性别，种族）、多主分同时用药所致。其中、并没有杂质！且清晰地昭示出：主成分的毒性远远大于那微量杂质！
我国近些年临床不良反应发生率之所以较高的根本原因是：静脉输液的滥用（据不完全统计、是全世界的10倍！）——从而导致此种给药方式必然发生的小概率不良反应事件变成了大概率！因为此方式是：外来物质在没有任何屏障的情形下以“倾泻方式”被注入到封闭的血液循环系统，由于人体体质机能的千变万化，故出现严重不良反应的小概率事件是必然发生的（不发生就是伪科学！），所以世界卫生组织早在几十年前就提出了“能吃药不打针，能打针不输液”的用药准绳。我国卫计委2013年12月公布了《用药十大原则》，其中第2条便为：用药要遵循“能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则”，再次说明了“主成分也有毒，看看药品使用说明书中的“不良反应”也许会大吃一惊，但这些毒副作用都是主成分所致、绝非杂质所为”！
WHO在2014年12月还专门针对中国人给出了9条防癌建议，其中1条是：不要长期服用可能致癌的药物。受某些观念影响，很多中国人都有不经医嘱而自行使用药物的习惯，这大大降低了用药安全性，甚至因用药不当而致癌。可致癌的药物主要包括阿司匹林、氨基比林、氯霉素、土霉素、利血平、硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤、甲基睾丸酮、乙烯雌酚、苯巴比妥、异烟肼等西药以及花椒、藿香、款冬花、石菖蒲、砒石、雄黄等中药。看到了吧：主成分都能致癌，还有必要“再去扣基因毒性杂质”吗？“扣吧、让生产高端精密分析仪器的老外们大把赚钱吧！CDE，说你是※※※※、都不为过！
然而，就在整个制药产业链“上游”还沉浸在乐此不疲、津津乐道“扣杂质”的浓烈氛围中时，“下游”的用药部门已开始治理整顿、正本清源了。请你们睁开迷茫的双眼、好好看看吧：
1）2014年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中在全国范围内率先取消了“普通门诊输液”，剑指过度输液现状（蒲友们：上网查询一下“过度医疗探因：患者热衷输液、医院搞创收”、“静脉点滴大国之殇：高利润与高风险”等报道，便可知晓我国静脉输液的滥用已达到多么触目惊心、难以想象的程度了）。
2）2014年8月，安徽省卫计委下发了《关于加强医疗机构静脉输液管理的通知》文件，旨在“严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传”。
3）2015年11月底，江苏省卫计委发布《转发进一步加强抗菌药物临床应用管理工作通知》，明确规定：2016年底前，全省二级以上医院（除儿童医院）全面停止门诊患者静脉输液。
4）上海卫计委虽未马上跟进、采取“一刀切”方式，但也即刻于2015年12月3日启动了“合理用药三年行动”，承诺：未来会尽可能减少门诊不必要输液，加强医生用药监管。
5）随着“江苏新规”引起广泛关注的同时，媒体曝出：浙江省卫计委虽没有门诊输液方面的硬性规定，但多个大型综合医院早在多年前就已实行“门诊不输液”，甚至连区县一级的余杭区人民医院也已于2014年起开始正式实行了。只不过，浙江人较为低调、未大张旗鼓开展宣传而已，呵呵~~
所以，CDE的审评员们，请你们不要再逼迫我们扣杂质了，因为药物不良反应与杂质根本没关！只要按照ICH指导原则把握好杂质研究与控制的度即可。但我们又担心：你们的要求“比ICH还ICH、比FDA还FDA”！为避免发生上述囧事，强烈建议CDE内每一位审评员：将ICH指导原则的中文版和英文版各阅读至少3遍，随后展开内部讨论会，达成专业共识、形成统一专业认知，随后再一致对外。切勿出现“仁者见仁、智者见智”的局面，如此、我们这些运动员又要遭殃了，求求你们了……
在写下这些文字时，CDE已发生改变：近期多位资深审评员跳槽；且近一年从社会上招聘了几十位审评员，相信这些新鲜血液会为我们带来一个崭新的学术风貌与理性的科学审评，毕竟这些同志均有一定的工作经验、或多或少地从事过研发工作；不会再像从前那些审评员，都是毕业后就去了CDE，没有任何一线工作经验，只会生搬硬套、循规蹈矩，这不仅是他们个人的悲哀、也是整个行业的悲哀、整个国家的悲哀啊！
（其他剂型的不良反应已不足挂齿，不再赘述。主要还是应关注有效性……）
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但业内也有另一种说法：CDE“醉翁之意不在酒”，而是想“借刀杀人”——控制批准数量和延缓申报时间。若如此，“CDE、你又错了”：
1） CDE/CFDA：请不要干涉文号数量；请把数量交给企业、交给市场。如：原研药本身含金量不高时（高溶解、高渗透的口服固体制剂；易溶药物的注射剂），批准100家又何妨！
2） CDE/CFDA：请做好本职工作，那就是——保证你们批准的仿制药质量可匹敌原研药；同时加强已批准药品的上市质量监管，如出现问题，“该红牌罚下的就应红牌罚下，切忌优柔寡断、犹豫不决”。最终，让我国广大民众服用上有效安全、价廉物美的仿制药才是你们崇高无上的使命与义不容辞的职责！
3） CDE、你若真想控制批准数量，何不效仿日本作法：扣溶出、扣工业药剂学、扣那些与有效性相关的关键性指标啊？可见贵中心的专业水准，历经这么多年还是那么低洼与愚钝。所以，最后再劝慰你们：工作时间虚心向企业界人士请教；业余时间静下心来自我默默地好好学习、不要再“胡思乱想、※※※※”了！
最后，毕局长、看您的了！