谢沐风老师溶出培训总结

作者：张柠毓  来自：蒲公英

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总看到谢沐风老师的文章或者PPT，却从未想过见见他本人。一次偶然的机会，可以参加他的培训，很有幸地与他近距离接触了一下。一直认为他比较张扬，比较偏激，听课后也证实了这一点，但却增添了许多好感，譬如他的大胆、他的坚持、他的幽默。社会要发展，确实需要这些不一样的声音，来引发人们思考。

首先，他介绍了自己的经历。这也是我意料之中的，因为他的每份PPT里都有这些。最开始，我认为他是为了炫耀自己的留学史，或佐证自己的言论具有信服力。但今天才知道，他的主要目的是让大家学习他的思考力。知识无穷尽，学了亦容易忘，只有经过自己的思考进行加工，然后并购到自己的思想体系里去，才会形成不被轻易抹去的思维。所以多思考，多怀疑，是我的第一个收货。

然后他介绍了药界简史。

1998年-2002年是强仿期

2002年-2006年是疯狂仿制期。

郑小萸上台时是为了解决老百姓“缺医少药”的问题，所以把口子放得太大，以至于一台电脑一台打印机便可以获得药品批文；

绍局长上台后想做些实事，于是开展了“药品评价性抽验”。这种抽验不仅是按照药典标准或者国家标准检验，而是进行“探索性研究”，来确认仿制药与原研药的差距。

毕局长则是应大势所趋，开展仿制药一致性评价。

日本是在二战之后，人口老龄化严重，国民医保负担重，日本药监局的专业认知高度比较低，把药物的门槛设置的比较低，所以1980-1990年批准的大部分药物都是安全无效。于是日本药监局于1998-2008年开展再评价工作，即是仿制药一致性评价工作。

我国领导于2012年去日本访问，学习他们的方法，回来后却碰到了“毒胶囊”事件，拖至2013年开始开展一致性评价。但药政人员认识到这是一场革命，即革掉既得利益者的利益，于是行动起来有些畏头畏尾。直至2014年，国务院迫于医保的压力，推动药监局加快力度。于是毕局长顶着压力开始行动！在这里，谢老师讲到，药政机构对于企业应提到监、帮、促的作用，尤其是帮和促。但我国似乎更重于监。

对于口服固体制剂，谢老师讲到日本那边的做法。

1. 申报时必须连续三批，且每批10片。而不是我国的1万片（或为商业生产时的1/10）。只有10万片以上，才能代表工业生产。生产放大是药剂学的难题！所以工业药剂学是重点。

2. 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研一致。在加上杂质控制，锦上添花。何为有针对性的溶出条件？我的理解是有区分力的溶出条件，即最低的转速（模拟老年人胃）、不同pH（胃、十二指肠、小肠、缺胃酸的老人、水。之所以用水，因为水最经济、最简单，也最能反映药品本身崩解溶出能力）。

3. 市场抽验只抽“多条溶出曲线”，而不是按照药典的单点溶出。我认为对于在胃酸条件下15min内能溶出大于85%的药物，可以只测单点溶出，因为药物在胃排空前已在胃中完全崩解释放，就不用再测5min、10min的溶出曲线了，没有意义。而其他药物，仅测单点溶出不能看出药剂的释放行为，故需要测定多条溶出曲线。

4. 建立灵敏犀利的药分方法，使其能一针见血的检测药品的质量，而且能代表体内。即做到药品的质量既是生产出来的，也是能检测出来的。但如何建立这么犀利的药物分析方法？

谢老师强调“精粉依旧能做出死面疙瘩”。

意思即是再好的原料药也不能保证有效地制剂。原料药不是药，药剂才是药（需要体会）。药物吸收的速度，对应着崩解的速度，但并非越快越好。谢老师举例：西安杨森原研的伊曲康唑胶囊，因其主成分毒性较大，只有通过缓慢释放让人体吸收，才是最佳的生物利用度。药物吸收的程度，对应药物的规格（我认为是规格和渗透性。同是溶解的液体，渗透性好的吸收的肯定多些，不知理解对否）。

药物的溶出有两个决定性的因素：

1. 主成分从药片中释放出来（决定性的） 2. 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性的） 。而主成分在胃肠道的渗透性是非决定性的，FDA指导原则中也明确说明：渗透性无关紧要，仅需关注溶解性即可。对于渗透性这点我开始很不理解。渗透性越好，不是吸收越多，生物利用度越高吗？后来通过交流，说渗透性是药物API本身的性质，跟药剂的行为关系不大。原研能有较高的生物利用度，那仿制药应该也能做到很高的生物利用度。似乎有点懂了。

药学研究的三重境界：

1. 体外药学一致。4条溶出曲线一致。谢老师认为这是最难也最能体现制剂的。2. 体内生物利用度一致。生物利用度一致，并不能代表临床疗效能一致。因为生物利用度若拿东北的年轻人做，胃的蠕动都强有力，比较容易做到一致。但若拿年老病衰的人做，则很可能不一致。然而吃药的大部分是老年人。3. 临床疗效一致。这应该是最能体现药学一致的了。但因其耗资达、浪费多，故未选择。

如何剖析原研？

逆向工程。通过药品的片重和规格，可以测出药品中含有辅料的总重。根据原研药说明书中的辅料成分，可以知道辅料的种类。根据印度那边引用的红外技术能测定辅料的含量，故处方能摸出一大半了。最后即摸索辅料的型号和制剂的工艺了。

若原研制剂批内/批间不一致，怎么办？

谢老师给的意见是：1. 加大转速（以5r/min的频率增加）或添加表面活性剂（吐温80或SDS 0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%）、，直至结果理想后，再在该条件下仿制。这通常应用于难溶性药物。2. 不加大转速，至少测定原研3批，共18片，确定原研在每个时间点的波动范围，随后测定仿制3批（36片），且均需在原研药波动的范围内。3. 选择原研与我们仿制的溶出曲线相近的来做BE试验，提高通过率。

不同的制剂，需要摸索相应有区分力的溶出条件。

对于PH依赖性的药物制剂，尽量把原研药的溶出条件控制在其溶出行为在45-60min达到85%以上，释放速度适中，无拐点。或在90-120min达85%以上，释放速度适中，无拐点。释放越慢，越能体现制剂的控制效果。控制好了之后，再增至100r/min，来模拟年轻人的体内BE，看能否达到一致。

对于难溶性药物，若没有一条曲线能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。

对于缓控释制剂，若制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的动物实验或人体预BE实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，但耗资将很大。可去印度进行人体预BE，比较便宜。（欧美与我国允许“制剂机理-殊途同归”、日本要求制剂机理必须一致，因BE实验不是“金标准”。）对于缓控释制剂，要用高转速，看其能否能收得住。有的还要求加乙醇，因为缓控释制剂时间比较长，有的人会在过程中喝酒。这些挑战，均是防止剂量倾泻（dose-dumping)。

对于治疗窗狭窄的药物，应在各个转速/介质中进行比较，还要附加剂量倾泻和添加消化酶试验，且均应该与原研一致，以最大限度保障临床用药有效性和安全性。

对于肠溶制剂，要求在pH 1.0中转速为100时不释放，且在pH4.0中也不释放，因为有可能胃酸缺乏的老年人吃这种药剂。然后在pH6.8中50转、100转能延时释放。

对于溶出仪，要求“三位一体”，即杆、杯、位都相对固定，然后既测原研，又测样品，以消除系统误差。

最后，谢老师讲了QBD的理念。

原研药企业如何保证药品片片质量一致？

1. 摸索在工业药剂学中的关键生产要素的波动窗。2. 与药剂相关的5个要素：原料药、辅料、设备、工艺和人，其中关键要素的波动窗。比如难溶性药物的粒度，粒度太小，生产过程中可能引发粉尘爆炸，粒度太大，则不利于溶解。需要设定好这个允许波动的范围。3. 购进的原料药均进行再处理，如重结晶等。

如何练就高手？1. ICH Q系列指导原则，看纸板，至少3遍。2. 药审中心的文章。3. 文献，尤其是药审中心老师发表的文章。4.谢老师发表的文章。

以上是我吸收的干货，愿一起学习，一起进步！