【别怕！】原研药并非都“高大上”、众人切勿妄自菲薄

作者：谢沐风（上海市食品药品药检所） 来自：蒲公英

【别怕！】原研药并非都“高大上”、众人切勿妄自菲薄

—— 对即将拉开大幕的“国家仿制药质量一致性评价工作”寄语

及 日本制药行业现状对我国的启迪与借鉴

[题记] 并非所有原研药的制剂含金量都很高，对于呈现（极）快速释放的产品，仿制制剂开发就易如反掌，所以药剂人员切勿妄自菲薄、自我恫吓。对于易仿制品种，势必会有大量企业跃跃欲试并能达到审评技术要求，此时作为“裁判员”的药监局，亦应大胆批准，勿畏手畏脚。日本药监局此方面的作法值得我们思考与借鉴……

4月1日约18点，国家总局(CFDA)再次出手、颁布了“总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的意见”。令人颇感意外的事：“发令枪”响后、所有口服固体制剂品种均可申报，这与3天前颁布的《工作程序》中“分批发布品种清单”作法大相径庭，由此可见“此项任务之迫切、领导心情之焦急”，看来此番CFDA决心已定、不再犹豫彷徨。

相信：未来数年，祖国神州大地、大江南北必将掀起“三股热潮”：溶出曲线测定热潮 → 仿制制剂处方工艺开发热潮 → 人体生物等效性(BE)试验热潮，而这些行动的目标均是为了将仿制药质量做到与原研药一致、且能持续稳定。

过去30年，由于极度“强调合成、弱化药剂”，导致我国早已成为“原料药的巨人、制剂的矮子”，与制剂相关的各产业均与发达国家存在较大差距（如原料药物理性质研究、辅料品质、制药设备、工业药剂学人才等），再加上近一段时间BE试验费用飙升，使得药剂人员如坐针毡，进而把原研药看得愈发高不可攀、把BE试验看得愈发神秘莫测，内心充满恐惧感。据悉、某些老总（板）下了“死命令”：非缓控释制剂品种BE试验必须一次性成功、缓控释制剂仅允许失败1次，否则请自我走人，导致药剂人员近期寝食不安。

此次撰文，就是想劝慰众人，切勿妄自菲薄，原研药并非都那么高不可攀，有些品种的制剂处方与工艺几无含金量，仿制制剂开发时可谓易如反掌；更何况BE试验通常是采用年轻力壮的小伙子作为受试者，是最低要求，因此无需恐慌，只要您有条不紊地先在本人推荐的溶出度试验条件下将仿制制剂溶出行为做到与原研制剂一致，便可极大地提升BE试验成功率。

由此想到，本微信公众号3月22日推出了一篇文章“是真的吗？辉瑞“络活喜（苯磺酸氨氯地平片）”原研处方竟然是这些组成？”。猜想：作者一定是药剂人员、难以置信原研药处方竟然如此简单。在此，本人回答您：确实如此，从日本药监局批准356个文号便可一目了然：因该品种无制剂难度，大量企业申报均能达到审评要求、均被官方批准。由此想到：未来的我国一致性评价工作也会出现此类情形。让我们深思的是：日本药审中心也并没有人为设置不必要的技术门槛（例如对杂质研究的苛求）、以达到控制批准家数的目的。

那么、哪些原研药是没有制剂含金量的呢？本人建议：无需考虑BCS分类，就从溶出行为着手，即在桨板法/50转条件下测定原研制剂（不加表面活性剂、也无需再降低转速），如各介质中15min均能达85%以上就说明该制剂几无含金量（此种情形被称作“极快速释放”），此时仿制制剂的研发只要做到15min也85%以上即可，其他时间点无需关注、也无需测定。同时，此类品种官方也应大胆批准豁免BE试验申请（当然还要再辅以其他条件）、切勿再要求企业劳民伤财进行。

其实，对于30min达85%以上的品种（此种情形被称作“快速释放”）也可如上处理。美国FDA规定：此时仿制制剂体外溶出行为也只需30min达到85%即可（其他时间点无所谓），因为只要仿制制剂具备了这样的溶出行为，便可保证BE试验成功（盖因受试者均是采用年轻力壮的小伙子）。而日本由于极为重视体外溶出，则要求不能仅比较30min一个时间点、应比较多条溶出曲线，以提高仿制制剂在各种患者体内生物利用度与原研制剂一致的概率；体外一致后如去做BE试验，便可轻而易举获得成功，此时日本甚至推出“允许企业仅采用9~12例受试者进行BE试验的鼓励政策（研发时）”。

之所以“不推荐以BCS分类、而是以直接测得原研制剂溶出行为”作为评判标准，盖因原料药性质与制剂溶出度（即生物利用度）并非有直接关联，如某些水易溶性API药物，原研企业出于临床考虑将其制成了缓慢释放制剂（如60min才达到85%）或延迟释放制剂（如前10-30min溶出量小于5%）。出现上述情形时，建议仿制药企业勿怀疑原研药质量和原研制剂设计思路，“因循守旧”便是（即制剂人员不要遐想，如欲知晓原理可请教药理专业人员），此时制剂开发难度就变成了“做快容易、做慢难了”。

与之相应的、哪些品种是有制剂难度的呢？答案是：(1)难溶性药物制剂、(2)肠溶制剂、(3)缓控释制剂、(4)pH值依赖性制剂、(5)治疗窗狭窄药物制剂。这些品种的小试规模做到与原研制剂多条溶出曲线一致依然不难、难就难在：放大至工业生产规模后（至少10万片）依然能保持一致。这也是本人多次撰文强调的“本行业的高科技在工业药剂学、这才是本行业作为高端制造业的核心体现”。

我们药检系统自2008年起开展的“国家药品质量评价性抽验工作”充分证明了这一点：以上五大类已上市产品，国产仿制制剂体外溶出行为与原研制剂一致的凤毛麟角、甚至寥寥无几，很多均相差甚远、有些更是惨不忍睹；且该差距与企业“大小、知名度、股票上市、排行榜、销售额、在央视做广告”等几近无关，盖因“覆巢之下、没有完卵”。因此，这些品种才是本次一致性评价需“二次开发”的重点品种与核心所在。

CFDA网站2012年3月9日公布的《国家药品安全“十二五”规划解读》中有如下阐述：在2007年国家食品药品监督管理局重新修订《药品注册管理办法》之前，基于……，部分企业仿制药与原研药的比对研究不够全面深入。因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。……。对此情况，国家局开展了上市药品质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。

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【他山之石】 日本制药行业现状对我国的启迪与借鉴

与我国相比、日本领土狭小，但却有近1600家药企。国家制订的战略是：鼓励大中小企业并存；且所设立的技术门槛导致只有排行榜前50位大企业主攻创新药，其后1500家中小企业勿痴心妄想和好高骛远，专注做好仿制药。

药监局使命是负责质量、即确保批准的仿制药质量可媲美原研药、在临床上可实现对于所有患者的全面替代；且只要能达到质量要求，再多的企业申报也批准，所以才会出现上述情形。

建议您登陆日本药监局网站（http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi），查询任何一个药物在该国上市的文号数量，便可知晓批准十几家、几十家、甚至上百家的品种比比皆是。再举一例：马来酸依那普利片，日本批准了60家，观其溶出曲线便知属于快速释放制剂。

另据悉：日本仿制药企业从来不做原料药（均是外购）、只做制剂，且规模不大、文号不多、产值很小，但均能将自我产品质量做到与原研药一致，且由于常年仅生产这几个品种，自然做精、做透，如此使得市场得以充分竞争，仿制药价廉物美，这对于减少国家医保支出和国民医药负担均起到善莫大焉的作用。

相信日本作法与现状对我国制药行业未来发展应有所启迪与借鉴……

随笔于2016年清明节  

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