佳文分享丨西地尼布和奥拉帕利联用：延长BRCA野生型卵巢癌患者总生存期？

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卵巢癌的死亡率在女性生殖器官常见肿瘤中居首位。卵巢癌发病隐匿，且缺乏有效的筛选及早期诊断措施，约70%患者在确诊时已属晚期。奥拉帕利（Olaparib）是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 机制在我国获得批准在临床用于卵巢癌治疗的抗癌药物。临床前研究和初步临床研究表明PARP抑制剂和抗血管生成药物具有协同作用。II期研究的初步分析中，与单用奥拉帕利相比，联合使用西地尼布/奥拉帕利可改善铂敏感的复发性卵巢癌患者的无进展生存期(PFS)，但是对于总生存期(OS)的影响尚不明确。

来自丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute，为美国哈佛大学医学院癌症专科附属医院）的研究团队2019年2月在Annals of Oncology杂志上报道了联合使用西地尼布/奥拉帕利对铂敏感的复发性卵巢癌患者PFS和OS最新数据。

这项随机、开放标签的II期研究在2011年10月至2013年6月期间，纳入90名患者，研究对象遍及美国9个学术中心。数据截止日期为2016年12月21日，中位随访时间为46个月。研究对象为病理组织学诊断为高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌，或存在有害的胚系BRCA1/2突变(gBRCAm) 的铂敏感复发性卵巢癌患。受试者随机分为奥拉帕利胶囊400mg /一天两次（奥拉帕利单用组），或者西地尼布胶囊30mg /一天一次、奥拉帕利胶囊200mg / 一天两次（西地尼布/奥拉帕利联用组），直至疾病进展。

最新结果表明，西地尼布/奥拉帕利联用组的中位PFS仍显著长于奥拉帕利单用组 (16.5 vs.8.2个月, HR 0.50; P=0.007)。基于BRCA突变状态的分层分析表明联合治疗显著改善未知状态或野生型gBRCA的患者的PFS(23.7 vs 5.7个月, P=0.002)和OS(37.8 vs 23.0个月,P=0.047)，但是总研究人口的OS并无显著差异 (44.2 vs 33.3个月, HR 0.64;p=0.11)。gBRCA突变患者两组间PFS和OS相似。西地尼布/奥拉帕利联用组最常见的3/4级不良事件仍然是疲劳、腹泻和高血压。

与奥拉帕利单用相比，总的研究人群西地尼布/奥拉帕利联合治疗明显延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。其中的作用机制尚不明确，部分可能的解释是抗血管生成治疗引起的缺氧，通过关键修复蛋白的下调导致HRD增强对PARP抑制剂的敏感性。有趣的是，在没有gBRCA突变的患者中，西地尼布/奥拉帕利联用不仅延长了PFS还显著延长了OS。而在gBRCA突变的患者中没有观察到PFS和OS的改善。这提示联用可能会使gBRCA野生型患者比胚系BRCA突变而存在HRD的患者获益更大，而后者已经从奥拉帕利的单一疗法中获益。这些结果将促成更多的更大型针对BRCA突变和BRCA野生型卵巢癌患者的奥拉帕利/西地尼布联合治疗的临床试验的启动和推进，同时有助于寻找到PARP抑制剂联用或单用真正获益人群。

主要参考文献：

[1] Lord, C.J., A. Ashworth. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017; 355(6330): 1152-1158.

[2] Liu JF, Barry WT, Birrer M, Lee JM, Buckanovich RJ, Fleming GF, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. The lancet oncology. 2014; 15(11):1207-1214.

[3] Liu JF, Barry WT, Birrer M, Lee JM, Buckanovich RJ, Fleming GF, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase 2 study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Ann Oncol. 2019; accepted. 

本文作者：阮冠宇

本文来源：孙蓬名大夫团队

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