Nat Rev Gastroenterol Hepatol: 转移性结直肠癌的治疗现状和未来方向
2023-02-03
2023-02-02
2023-01-30
2023-02-04
2023-02-07
2023-02-13
背景：
在基于基因组改变的靶向治疗时代，转移性结直肠癌(mCRC)的治疗策略一直在发生变化。在开始全身治疗之前，建议确定KRAS和NRAS、BRAFV600E突变、ERBB2以及微卫星不稳定性和/或错配修复(MMR)状态的肿瘤基因组状态。在MMR和BRAFV600E缺失型mCRC患者中，随机3期试验确定了帕博利珠单抗作为一线治疗的疗效，以及恩可非尼联合西妥昔单抗作为二线或三线治疗的疗效。此外，针对其他罕见分子组分(如ERBB2改变和KRASG12C突变)的新药已被积极开发。2022年3月，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗ERBB2阳性mCRC在日本获得批准，从而结合了来自SCRUM-日本注册系统的真实世界证据。由于罕见的基因组改变导致人群高度碎片化，因此我们预计将在临床开发中采用各种策略。肿瘤未知疗法(如NTRK融合和肿瘤突变负荷)的临床开发已成功将相应的药物引入临床实践。考虑到随机试验因成本效益和罕见性而面临的困难，一个有前景的解决方案可能是将真实世界证据作为分子基础疾病登记系统的外部对照。
简介：
2023年1月20日，来自日本国立癌症中心医院的Takayuki Yoshino教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer”的文章[1]。
主要结果：
基因组筛选平台检测稀有分子组分。
目前已经建立了多个基因组筛查平台和患者登记系统。例如，2015年，美国国立癌症研究所治疗选择的分子分析(National Cancer Institute Molecular Analysis For Therapy Choice, NCI-MATCH, NCT02465060)多组2期试验旨在评估靶向治疗对未充分探索的基于可采取行动的分子改变的癌症类型的疗效。2015年8月至2017年5月，NCI-MATCH平台共筛选出6 391例患者;此后，可纳入通过其他检测法检测到改变的患者。基于这一平台，在1,100个美国相关研究中心进行了40个治疗组。ECOG-ACRIN癌症研究组(ECOG-ACRIN Cancer Research Group)和NCI目前正朝着联合治疗(ComboMATCH, NCT05564377)、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征治疗(MyeloMATCH, NCT05564390)和免疫治疗(iMATCH，一个大规模、前瞻性的基于NGS的平台)的方向迈进。MSK-IMPACT也是一个大规模的、有前景的基于NGS的平台。在2014年1月至2016年5月期间，研究者对12,670例肿瘤进行了前瞻性测序，之后又积累了更多肿瘤。为了促进基于生物标志物的精准肿瘤学和基于分子的临床试验的开发，完整的数据集通过cBioPortal for Cancer Genomics公开。美国癌症研究协会(AACR) Project GENIE是一个公开可访问的国际真实世界癌症数据登记系统，该系统通过全球19个主要癌症中心的数据共享收集。
图1：可靶向改变的频率
治疗策略。
mCRC的标准治疗。
mCRC的一线治疗基于KRAS和NRAS、BRAFV600E以及MSI和/或MMR状态。肿瘤原发部位(左半(降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠和直肠)或右半(盲肠、升结肠和横结肠)是决定采用何种治疗策略的重要因素。在MSI-H和/或dMMR肿瘤患者中，帕博利珠单抗单药治疗是标准的一线治疗。根据欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)指南、ESMO泛亚版指南和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南，对于KRAS、NRAS和BRAF野生型左侧病变患者，5-氟尿嘧啶(5-FU) -亚叶酸钙联合奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)联合西妥昔单抗或帕尼单抗是基于对6项随机试验的荟萃分析的首选治疗。对于KRAS合并NRAS或BRAFV600E突变，或者KRAS、NRAS和BRAF右侧病变为野生型的患者，二联疗法(例如FOLFOX或FOLFIRI或奥沙利铂+卡培他滨[CAPOX])或三联疗法(奥沙利铂+伊立替康+ 5-FU-亚叶酸[FOLFOXIRI])联合贝伐珠单抗是首选疗法。然而，根据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南，对于所有人群，联合贝伐珠单抗的二联或三联方案，以及对于KRAS、NRAS和BRAF野生型肿瘤，FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗或帕尼单抗被平行描述为推荐的治疗方案，因为目前尚无生物制剂最佳组合的前瞻性证据。
MSI-H和/或dMMR mCRC的免疫肿瘤学疗法。
MSI-H和(或)dMMR的CRC患者行根治性手术切除后，以奥沙利铂为基础的辅助治疗有望获得更好的疗效和预后；然而，根据4项III期研究的汇总分析，MSI-H和/或dMMR患者接受标准一线治疗的PFS和总生存期显著差于微卫星稳定的MMR (MSS)和/或完整的MMR (pMMR)患者(分别为HR 1.33, 95% CI 1.12 ~ 1.57, P = 0.001和HR 1.35, 95% CI 1.13 ~ 1.61, P = 0.001)。
免疫肿瘤治疗是MSI-H和/或dMMR mCRC患者的既定治疗。根据随机3期KEYNOTE-177研究(n = 307)，在PFS方面，帕博利珠单抗优于标准FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗(中位PFS分别为16.5个月和8.2个月;HR 0.60, 95% CI 0.45 ~ 0.80, P = 0.0002)和已证实的总缓解率(ORR)(43.8%对33.1%)，但帕博利珠单抗治疗患者的总生存期在统计学上并未优于化疗患者，因为有60%的患者有效跨组接受了免疫肿瘤治疗。
DRAF突变的mCRC的治疗。
BRAFV600E突变的临床病理特征为女性、高龄、近端结肠、高TNM分期(基于肿瘤大小的分期系统、是否扩散至附近淋巴结和身体不同部位)、低分化和黏液性组织学。BRAFV600E突变与CpG岛甲基化表型和mutL同源物1甲基化相关，导致dMMR和(或)MSI-H重叠。对4项mCRC试验进行的汇总分析报告，21%的MSI-H和/或dMMR肿瘤见于携带BRAFV600E突变的肿瘤患者，35%的BRAFV600E肿瘤见于MSI-H和/或dMMR mCRC患者。因此，鉴于全球范围内BRAFV600E mCRC的患病率为5 ~ 9%，因此可以估计dMMR和/或MSI-H BRAFV600E mCRC的发病率约为2 ~ 3%。
图2：与SCRUM-日本相关研究和SCRUM-日本注册的相关性
抗EGFR疗法的再挑战。
西妥昔单抗和帕尼单抗已成为KRAS和NRAS野生型mCRC患者的标准治疗。在耐药过程中，继发性耐药的机制，如表皮生长因子受体(EGFR)胞外区、RAS基因的获得性突变，以及ERBB2、RAS或MET的扩增等均有报道。与接受西妥昔单抗治疗的患者相比，在接受帕尼单抗治疗的患者中，EGFR胞外区突变更常见。既往抗EGFR治疗反应好和治疗间隔时间长是再激发疗效的临床病理学预测因素。根据纵向血浆ctDNA分析，在一些耐药肿瘤中观察到新出现的EGFR和KRAS突变。由于获得性改变的变异等位基因频率通常是亚克隆性的，并且改变呈指数衰减，因此在检测阈值下的变异等位基因频率是一个有用的预测标志物，可评估再激发治疗的疗效。
ERBB2阳性mCRC的治疗。
ERBB2扩增和/或过表达最可能起源于左侧结肠或直肠，并与中枢神经系统转移的发生率相关，与ERBB2阳性乳腺癌和胃癌一致。ERBB2扩增和(或)过表达也与抗EGFR治疗的原发性和获得性耐药相关，其在mCRC预后方面的重要性仍存在争议。研究抗HER2疗法对ERBB2阳性mCRC疗效的第一项研究是意大利2期HERACLES试验。在这项试验中，观察到曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗的患者(n = 32)的ORR为28%，中位PFS为4.7个月，中位总生存期为10.0个月。在mypath研究中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的ORR为32% (n = 28)，而在二期TAPUR篮式研究中，使用相同组合的ORR为14% (n = 28)。
图3：稀有分子组分的建议策略
新兴的治疗方法。
MSS和/或pMMR mCRC。
MSS和/或pMMR mCRC的免疫肿瘤学单药治疗通常无效，原因包括原发性耐药，如CD8+ T细胞识别的低免疫原性(例如，低TMB)、抗原呈递机制缺陷、固有免疫抑制致癌通路的过表达以及肿瘤微环境的免疫抑制作用。此外，由于70%的mCRC部位是肝脏，因此独立于其他已确定的生物标志物，肝转移患者从免疫治疗中获得的益处有限。虽然在荷兰NICHE研究(NCT03026140)中，新辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)使MSS和/或pMMR早期结肠癌达到了27%的病理缓解，但据报道，ICIs对转移性结肠癌的疗效甚微。
化疗+抗VEGF治疗和免疫肿瘤治疗的联合治疗有可能触发免疫原性细胞死亡，肿瘤抗原的释放和CD8+淋巴细胞浸润到肿瘤微环境。在随机2期AtezoTRIBE试验(n = 218)中，研究者在未经选择的mCRC(包括6 ~ 7%的MSI-H和/或dMMR肿瘤)中比较了FOLFOXIRI +贝伐珠单抗一线治疗以及阿替利珠单抗+ FOLFOXIRI +贝伐珠单抗一线治疗。虽然在主要终点PFS方面疗效有限(中位PFS分别为13.1个月和11.5个月;HR 0.69, P = 0.012)，而在MSS和/或pMMR的mCRC患者中，疗效被稀释(中位时间分别为12.9和11.4个月;p = 0.071)。
KRAS-突变的mCRC。
KRASG12C突变是KRAS第2外显子突变之一，估计占所有第2外显子突变的6.5 ~ 7.0%。在日本数据集中，与非G12C突变相比，KRASG12C突变与较差的PFS(中位数9.4个月对10.8个月，P = 0.015)和总生存期(中位数21.1个月对27.3个月，P = 0.015)相关，而在北欧数据集中，总生存期无差异。目前，两种选择性的、不可逆的KRASG12C抑制剂已被积极开发用于mCRC患者。
1期CodeBreaK100试验在KRASG12C突变实体瘤患者(包括59例非小细胞肺癌患者42例CRC患者和28例其他肿瘤患者)中研究了索托拉西布的安全性和疗效。虽然在非小细胞肺癌患者中观察到ORR为32.2%，中位PFS为6.3个月，但在CRC患者中观察到的ORR仅为7.1%，中位PFS为4.0个月。针对KRAS第2外显子突变的各种靶向药物已经开发出来。接下来的研究前沿将是开发针对其他KRAS突变的有效治疗方法。选择性KRAS-G12D抑制剂MRTX1133可抑制KRASG12D突变肿瘤细胞的细胞变异性。
图4：目前和下一代耐药基因组改变的临床试验
结论和展望：
MSS是目前mCRC的标准治疗方案，结合了传统的FOLFOX、FOLFIRI或FOLFOXIRI，以及基于KRAS、NRAS和原发肿瘤部位的抗VEGF或抗EGFR治疗。此外，对于MSI-H和/或dMMR和BRAFV600E mCRC患者，随机3期试验分别确定了帕博利珠单抗作为一线治疗的疗效，以及恩可非尼+西妥昔单抗联合或不联合比美替尼作为二线或更后线治疗的疗效。
针对ERBB2扩增和KRASG12C突变等其他罕见分子组分的新药开发也在积极开展。对于KRASG12C突变患者，将阿达拉西布联合西妥昔单抗作为二线治疗的随机3期试验正在进行中。虽然各种单药试验表明曲妥珠单抗联合拉帕替尼、帕妥珠单抗或曲妥珠单抗-deruxtecan具有疗效，但美国和欧盟尚未批准任何抗ERBB2疗法。NCCHE利用SCRUMJapan注册研究中合格的RWE扩大了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在日本的应用。来自分子登记系统的RWE是一种新兴的特性，用于因成本效益和/或基因频率而难以进行随机试验的情况。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-022-00736-1
参考文献：
[1] Bando H, Ohtsu A, Yoshino T. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan 20. doi: 10.1038/s41575-022-00736-1. Epub ahead of print. PMID: 36670267.
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L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
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中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
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