Science：树突状细胞的CD5表达指导T细胞免疫并维持免疫治疗反应

原文题目：CD5 expression by dendritic cells directs T cell immunity and sustains immunotherapy responses

通讯作者：EYNAV KLECHEVSKY

隶属单位：华盛顿大学医学院病理学和免疫学系

DOI：https://www.science.org/10.1126/science.abg275

免疫疗法彻底改变了癌症治疗。黑色素瘤是免疫检查点阻断 （ICB） 成功的一个突出例子，超过 50% 的患者对双重抗程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （CTLA-4） 方案有反应 。然而，这使得近50%的患者成为原发性无应答者，并且这些患者中的大多数在治疗后会出现疾病进展。为了提高免疫治疗对黑色素瘤患者的益处，并将成功扩展到其他免疫治疗难治性癌症（例如，免疫“冷”肿瘤，如胰腺癌），需要更好地了解免疫景观和肿瘤微环境（TME）。

图 1.CD1cCD5 DC在受黑色素瘤影响的人LN中的分布改变以及与患者生存的相关性。

树突状细胞（DC）通过诱导针对癌症特异性和癌症相关抗原的效应T细胞反应，在抗肿瘤免疫中起关键作用，其中许多抗原的免疫原性相对较差。然而，肿瘤细胞劫持免疫系统，导致T细胞衰竭和DC功能障碍。癌症诱导的T细胞衰竭可以通过检查点阻断逆转;然而，这种治疗在许多患者中未能显示出临床益处，对某些癌症类型不成功，并且可能产生严重的副作用，限制其使用。

常规 DC （cDC） 大致分为 cDC1 和 cDC2 群体，它们通过不同的前 DC 谱系产生。cDC要么驻留在淋巴结（LN）中，要么从皮肤等外周组织迁移进来。通过其特定的表面受体和细胞因子以及它们对抗原加工和呈递途径的不同使用，不同的DC亚群在激活不同免疫模式方面具有特殊作用。例如，人体皮肤在表皮中含有朗格汉斯细胞，在真皮中含有表达CD1aCD1c或CD14的DC。迁移性朗格汉斯细胞和真皮CD1aCD1c DCs主要辅助性T细胞和交叉原细胞毒性T淋巴细胞（CTL），而真皮CD14 DC促进体液免疫（6，11），但抑制CTL和主要调节性T细胞。

图 2.DC上的CD5表达与CD4和CD8 T细胞活化相关。

人类和小鼠cDC1s都构成相对均匀的群体，而cDC2s的异质性更强。cDC2s由小鼠CD11b，DCIR-2和CD172a[信号调节蛋白α（SIRP-α）]和人类CD1c和Clec10A的细胞表面表达定义，具有Esam，Mgl2（CD301b，Clec10A的小鼠同系物）或CLEC12A在小鼠中的差异表面表达和人类中的CD5。cDC1和cDC2s都通过启动CTL反应和CD4辅助T（TH） 单元格。然而，尽管对不同DC亚群引起的功能有这样的理解，但研究人员对促进人类最有效抗肿瘤反应的DC亚群或亚群的了解还不太清楚。研究人员之前报道过，研究人员在DC5的一个亚群上发现的迁移性皮肤CD2 DCs是主要的炎症性TH细胞和多功能CTL比CD5更有效–DC2对应方。它们在炎症环境中的频率增加使研究人员假设这些细胞主要参与抗肿瘤反应。

CD5是一种I型跨膜糖蛋白，在T细胞表面和B细胞亚群上表达。此外，它现在被接受为人类（DC2s（CD1c DCs）亚群的标志物。虽然CD5最初是在1990年代初在小鼠DC上检测到的，但其生理作用尚不完全清楚。虽然一些对鼠细胞的研究表明CD5具有抑制分子的作用，但其他人则认为，当在成熟T细胞上表达时，CD5可以促进T细胞活化，白细胞介素-2（IL-2）产生和致病性T。+H17细胞分化，还可以赋予核因子κB（NF-κB）依赖性的生存优势。因此，CD5的功能相关性仍未解决，并且可能因细胞类型或微环境而异，以促进特定的功能结果。

图 3.人DC上CD5的上调可促进效应T细胞活化

研究人员确定了DC上CD5的关键免疫刺激功能，该功能增强了效应T细胞的启动。DCs上的CD5表达与黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、肉瘤、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌和宫颈管腺癌患者的总生存期和无复发生存期更高相关，与未受影响的组织相比，受黑色素瘤影响的人LNs中CD5 DC的频率降低了20倍。此外，在小鼠的DC上使用CD5的条件缺失，研究人员发现肉瘤和结直肠癌肿瘤模型中对ICB治疗具有耐药性。DC对CD5的要求与CD5的激活有关CD4 T 细胞和新抗原特异性 CD5，CD8 T 细胞。这些数据表明，骨髓室细胞上的CD5表达在决定癌症自然发生的免疫反应的结果中起着关键作用，并且利用DC上的CD5可能是增强ICB治疗对多种肿瘤的疗效的有希望的途径。该研究团队发现了DC介导的效应T细胞启动的机制，重点是这些相互作用细胞表达的CD5的作用。 

图 4.DC上CD5的缺失会损害对ICB治疗的反应，并调节体内T细胞免疫。

研究人员分析了人皮肤引流淋巴结的骨髓室，发现与未受累组织中的相同群体相比，受人黑色素瘤影响的淋巴结中DC5隔室内CD2 DC群体的频率降低。因此，CD5 表达以及 CD5 DC 基因标记与包括黑色素瘤在内的多种癌症患者的更高生存率和无复发生存率相关。研究人员确定了DC上CD5的关键免疫刺激功能，该功能可增强肿瘤反应性T细胞活化，增殖，效应功能和对ICB治疗的反应的启动。CD5在DC上的表达与人类效应辅助CD4和细胞毒性T细胞启动的程度直接相关。DC中CD5表达的选择性缺失阻止了荷瘤小鼠对ICB治疗的有效反应，导致肿瘤免疫排斥缺陷。这种缺陷与CD5的激活有关，包括CD5瞧CD4 T 细胞和新抗原特异性 CD5，CD8 T细胞效应功能差。同时，研究人员检查了黑色素瘤患者的活检，发现CD5Tcell 频率与 CD5 直流密度对齐。同样，T细胞中CD5表达的缺失对CD5 DC介导的T细胞启动，抗肿瘤免疫和对ICB的反应产生负面影响。此外，研究人员发现ICB在体内后CD5 DC的数量增加，这与PD-1缺乏症患者中这些细胞的数量增加相对应。此外，与基线测量相比，在该患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平。相应地，研究人员将IL-6确定为CD5 DC分化和存活的重要因素。

图 5.T细胞上CD5的缺失会影响效应T细胞启动和对ICB治疗的反应。

该研究数据提供了对ICB等免疫疗法如何起作用的见解，并将DC上的CD5确定为提高接受治疗的患者反应率的新潜在靶标。DC CD5在参与有效抗肿瘤免疫中的作用为人类DC2s（人类中唯一表达CD5的常规DC亚群）与肿瘤中的效应辅助性T细胞密度以及患者对ICB治疗的反应提供了一种解释。总体而言，人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。因此，利用DC上的CD5可能是提高针对多种肿瘤的免疫疗法疗效的有希望的途径。

原文链接：https://www.science.org/10.1126/science.abg275

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X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。

国自然专家九：

L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。

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