Immunity：衣康酸二甲酯通过肠-脑轴改善高脂饮食诱导的小鼠认知障碍
背景
阿尔茨海默病 (AD)及其相关的痴呆等神经退行性疾病，被认为是导致老年人口发病率和生活质量下降的主要因素，给医疗资源带来沉重负担，严重阻碍经济的发展。据报道，西方饮食模式和肥胖是认知障碍和神经退行性疾病的危险因素。例如，流行病学调查显示，摄入高脂肪 (HF)饮食的肥胖人群表现出较差的认知功能。此外，动物实验也支持高脂饮食诱导的肥胖会损害海马依赖的学习和记忆。近年来，越来越多的研究表明，改变肠-脑轴与肥胖诱导的认知功能减退有关。例如，高脂饮食诱导的肠道微生物群改变可诱导小鼠的认知损害。此外，肥胖型微生物群移植已被证明可破坏肠道屏障并诱导小鼠认知功能下降。
简介
2023年2月21日，来自中国徐州医科大学的Wei Pan及其团队在Immunity (IF: 43.474)杂志上发表名为Dimethyl itaconate ameliorates cognitive impairment induced by a high-fat diet via the gut-brain axis in mice的研究[1]。
主要结果
DI可改善高脂饮食小鼠的认知功能下降
为了研究补充DI对高脂饮食导致的认知功能下降的影响，我们进行了物体定位、新物体识别和筑巢行为测试，反映了海马依赖的识别记忆和日常生活活动能力。在物体定位测试中，高脂饮食组小鼠的位置辨别指数 (PDI)显著降低，该指数是与物体在一个新的地方待的时间百分比；然而，补充DI显著改善了位置识别记忆，增加了高脂饮食小鼠的PDI (图1a, c)。在新物体识别测试中，在HF饮食的小鼠中，补充DI有效地防止了新物体识别指数 (NODI)的降低，即花在新物体上的时间百分比( 图1d, f)。在HF和溶剂处理的小鼠和HF和DI处理的小鼠之间，PDI和NODI的差异不是由于一般活动的变化，因为四组在检测阶段对物体的总探索时间相当 (图1b, e)。在筑巢行为测试中，高脂饮食组小鼠的筑巢能力受损，deacon巢评分较低，未撕裂巢重较高，而高脂饮食的DI组小鼠表现出更高的筑巢能力 (图1g-i)。这些结果表明，DI补充可有效减轻慢性高脂饮食引起的认知缺陷。
图1. 补充DI改善了高脂饮食小鼠的认知能力下降
DI可减轻高脂饮食小鼠海马区的突触损伤和神经炎症
在我们观察到DI可以改善认知功能下降后，我们进一步使用透射电子显微镜评估了海马CA1区突触的超微结构。我们观察到，高脂饮食降低了突触后密度 (PSD)的厚度，缩短了活性区 (AZ)的长度，并拓宽了突触间隙 (SC) (图3a-d)。然而，与高脂饮食的Veh组相比，DI的补充减轻了这些突触超微结构的损伤，表现出更厚的PSD，更长的AZ和更窄的SC (图3a-d)。随后，我们检测了小鼠海马中突触可塑性标志物 (BDNF)、突触前蛋白 (SYN)和突触后蛋白 (PSD95)的蛋白水平。我们发现，与高脂饮食喂养的小鼠相比，补充DI显著减轻了HF饮食诱导的BDNF、SYN和PSD95蛋白水平的表达下调 (图3e-g)。这些结果表明，补充DI可以改善高脂饮食喂养的小鼠的突触超微结构和蛋白质缺陷，从而促进认知功能的改善。
图3. DI可减轻高脂饮食小鼠海马突触损伤和神经炎症
在本研究中，我们通过使用高脂饮食诱导的认知缺陷模型，报告了补充DI对肠-脑轴的一系列有益作用 (图7)。本研究表明，补充DI可以改善高脂饮食喂养的小鼠的认知缺陷，以及改善海马区的突触损伤和神经炎症。此外，我们报告称，DI补充能有效恢复高脂饮食小鼠的结肠免疫稳态失调，并减轻结肠粘膜屏障的损伤。
图7. DI通过肠-脑轴改善高脂饮食诱导的认知障碍的示意图策略
结论及展望
目前的研究表明，DI补充剂通过优化突触和认知相关基因，以及减轻海马的神经炎症，对HF饮食诱导的认知障碍具有保护作用。此外，在高脂饮食喂养的小鼠中，DI补充可恢复结肠免疫稳态，改善了肠屏障的渗漏，并重塑了肠道微生物群。值得注意的是，粪菌移植实验揭示了DI对认知功能的影响依赖于肠道微生物群。综上所述，这些发现首次证明了DI可以通过肠-脑轴改善高脂饮食诱导的认知缺陷，这为治疗肥胖相关的神经退行性疾病提供了新的视角。
原文链接
https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-023-01471-8
参考文献
1.Pan Wei,Zhao Jinxiu,Wu Jiacheng et al. Dimethyl itaconate ameliorates cognitive impairment induced by a high-fat diet via the gut-brain axis in mice.[J] .Microbiome, 2023, 11: 30.
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S教授，博士生导师，研究员，百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。
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H教授，博士生导师，主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项（首席科学家）、国家自然科学基金（5项）、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题，累计经费9600万元。发表论文72篇，其中SCI论文42篇，总影响因子323。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文25篇，总影响因子186，4篇影响因子大于20。申请专利11项，其中5项已授权，国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部，承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。
国自然专家七：
Q教授，博士生导师，博士生导师，重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项，参与科技部重点研发计划2项，入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。
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X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。
国自然专家九：
L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
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中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
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