Nat Rev Clin Oncol: 改善食管癌患者的预后

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背景：

    食管癌患者或食管癌高危人群的治疗已经发生了巨大的变化。在过去的几十年里，食管鳞状细胞癌和腺癌的流行病学出现了分歧，只有食管腺癌的发病率显著增加。然而，只有在过去十年中，才确定了区分这两种疾病的分子特征。这一进展有可能通过发展基于癌症特异性基因组或表观遗传改变的新型微创诊断技术来改善食管癌的筛查。外科技术也在朝着微创、低发病率、不影响肿瘤学结局的方向发展。随着多学科治疗的改进、放疗的进步和用于检测微小残留病的新工具，某些患者甚至可能不再需要手术切除肿瘤。然而，食管癌患者治疗中最值得期待的进展可能是免疫检查点抑制剂的出现，它利用并增强了宿主对癌症的免疫反应。

简介：

2023年4月21日，来自美国威尔康奈尔医学院的Manish A. Shah教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 65.0）杂志上发表题为“Improving outcomes in patients with oesophageal cancer”的文章^[1]。在这篇文章中，作者讨论了食管癌治疗的所有这些进展，这只是我们寻求改善患者结局的转变的开始。

主要结果：

在过去的40-50年中，食管癌生存率有了显著提高。例如，美国食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的5年OS从1973年的3.6%增加到2010年的21.1%，食管腺癌(EAC)患者的5年OS也从5.4%增加到24.2% 。生存期的改善几乎完全归因于治疗方法的进步，因此主要局限于局部和局部疾病患者。

食管癌的分子驱动因素和易感性。

    定义Barrett食管恶性转化的基因组或其他分子预测因子的努力为EAC的基本发病机制提供了重要的见解。有几行证据支持肿瘤抑制p53是癌症进展的核心守门人这一假设。例如，在进展为不典型增生或EAC的数年前，TP53的失活突变已在非不典型增生的巴雷特食管组织中检测到，并且在进展的患者中富集(46%对未进展的患者5%;校正OR 13.8, 95% CI 3.2 ~ 60.5;P < 0.0001)。众所周知，p53是防止染色体非整倍体和染色体结构畸变(即CIN)的关键屏障。除TP53突变外，染色体拷贝数模式也可能作为恶性进展风险的生物标志物。这些基因组变化可以通过内镜下组织采样进行评估，也可以通过目前使用侵袭性较小的可吞咽装置(如细胞海绵)分离出的细胞进行评估。除TP53突变和染色体改变外，Barrett食管和EAC与全基因组DNA低甲基化相关，提示了其他潜在的恶性转化标志物。

食管切除术的手术入路。

    食管癌切除术是腔内(局限性，≥T1b期)和局部进展期(局部区域)食管癌根治性治疗的重要组成部分。这一复杂的手术与30-40%患者的严重并发症相关，其中最具临床意义的是肺炎和吻合口瘘。然而，根据国家登记系统、随机临床试验和大规模食管癌中心的数据，30天死亡率和住院死亡率从20世纪90年代的8-10%稳步下降到目前的2-4%。

图1：食管鳞癌和食管腺癌发生的不同途径

局部晚期疾病的治疗。

放射治疗的进展。

放疗是局部晚期食管癌患者的标准治疗选择，可作为可切除疾病的术前治疗，或作为不可切除疾病的确定性治疗或姑息性治疗。现代的几项重要进展提高了放疗的治疗率，并可能改善作为多模式治疗组成部分的放疗与其他治疗的协同作用。18F-脱氧葡萄糖PET (FDG-PET)用于食管癌患者的疾病分期和靶区勾画提高了放疗的准确性，约60%的患者使用常规CT影像数据勾画的靶区发生改变。此外，现代放疗平台还配备了机载图像引导和呼吸运动管理系统。使用这些工具，与历史标准相比，总体照射量已安全地减少。

放射疗法的另一个重要进展与提供适形于靶区的辐射剂量的复杂技术的发展有关。调强放疗(IMRT)和质子束治疗(PBT)均大大减少了非靶组织的照射，因此与历史标准3D适形放疗相比，术后并发症较少。

多元模式治疗。

鉴于食管癌切除术后的高复发风险，许多研究探索了可切除的局部晚期食管癌患者的辅助和新辅助治疗方案。这些包括旨在缩小食管癌、提高局部控制率和提高R0切除率(即显微镜下切缘阴性)的新辅助放化疗，以及术前和/或术后单纯化疗，以根除未检测到的(微)转移性疾病。可切除局部晚期食管癌的多模式治疗方法在世界范围内各不相同，包括术前放化疗、术前化疗或围手术期化疗，取决于肿瘤的组织学和解剖位置。对于食管鳞癌，在北美和欧洲部分地区，术前放化疗或根治性放化疗是首选的治疗方法，而在东亚、英国和其他国家，术前化疗或围手术期化疗通常被采用。支持这些偏好的参考研究均为精心设计的随机临床试验;然而，由于同时纳入了两种组织学类型(除鳞状细胞癌外，还包括腺癌)和不同程度的GEJ肿瘤(其中大多数是腺癌)，这些研究往往受到了影响，而且一些研究的样本量也有限。ASCO指南专家组(ASCO Guidelines Panel)进行的汇总分析提示，与EAC相比，ESCC对CRT(相对于单独手术，OS的HR为0.68,95% CI为0.55 ~ 0.84)具有更高的敏感性(相对于单独手术，HR为0.87,95% CI为0.63 ~ 1.20)12。对于食管腺癌，ASCO12和ESMO均推荐术前放化疗或围手术期化疗。与术前化疗相比，放化疗可获得更高的病理完全缓解(pCR)率，但随机对照试验显示两者OS差异无统计学意义。

靶向治疗和免疫治疗。

在改善局部晚期食管癌患者细胞毒性治疗的疗效方面，靶向治疗在很大程度上是失败的。在英国医学研究委员会(UK Medical Research Council) STO3 2 ~ 3期试验中，1,063例局部晚期GEA患者(1∶1)被随机分配接受围手术期化疗(单独化疗或联合抗VEGFA抗体贝伐珠单抗)，但未观察到OS有统计学显著差异。EGFR是食管癌的另一个潜在治疗靶点，部分原因是下游RAS或BRAF突变在上消化道癌症中罕见(RAS外显子12或13突变的患病率约为6%，BRAF突变的患病率为1%)，也因为EGFR抑制在HNSCC患者中显示出辐射增强作用。

在过去的几年中，在局部晚期食管癌患者中，也有研究在新辅助放化疗和手术后添加ICIs。在3期CheckMate 577试验中，ESCC、EAC或GEJ腺癌三联疗法后有残留病理病变的794例患者被随机分组(2∶1)，分别接受为期1年的纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗。免疫治疗组患者的中位DFS持续时间显著较长(安慰剂组为11.0个月，免疫治疗组为22.4个月;Hr 0.69, 96.4% CI 0.56 ~ 0.86;P < 0.001);无论组织学类型如何，均观察到这一获益，但ESCC患者的获益较大。根据本研究的数据，FDA现已批准纳武利尤单抗用于CRT后有残留病理病变的食管癌或GEJ癌患者的辅助治疗。

图2：经胸与经膈肌裂孔食管切除术的比较

晚期转移性疾病的治疗。

细胞毒性和靶向治疗。

食管癌患者通常有重要的合并症，包括肥胖、心脏病和肺气肿，这些往往限制了他们的治疗选择，特别是当合并进行性吞咽困难和营养不良时。对于食管鳞癌和食管腺癌，输注顺铂和5-氟尿嘧啶化疗一直是转移性疾病或不适合手术或确定性CRT的局部晚期疾病患者的标准一线治疗选择。

免疫检查点抑制。

ICI的引入改变了食管癌，尤其是食管鳞癌的治疗。错配修复缺陷与ICIs在实体瘤中的显著临床疗效相关，据报道在1%的食管癌中存在错配修复缺陷。然而，在食管癌中，某些肿瘤浸润的淋巴细胞群与良好的生存相关，而PD-L1和PD-L2的表达与不良的生存相关。值得注意的是，约60%的ESCC和40%的EAC的PD-L1表达综合阳性评分(CPS)≥10分，并且这种免疫检查点蛋白的表达与不良生存期独立相关。在一项帕博利珠单抗(一种靶向PD-1, PD-L1受体的抗体)用于食管癌三线治疗的早期II期研究中，121例患者的总体客观缓解率(ORR)为9.9%。值得注意的是，58例食管鳞癌患者的ORR(14.3%)高于63例食管腺癌患者(5.2%)。在PD-L1阳性(CPS≥10)肿瘤患者中，也观察到活性轻度富集，ORR为13.8%(而PD-L1低水平肿瘤患者为6.3%)。疗效是持久的，一些患者的持续疗效持续了12个月。

结论和展望：

    食管癌治疗的整个领域都取得了进步，每一项都有助于改善今天患者的生存结局。这些进展包括对ESCC和EAC独特分子特征的更好理解，用于识别癌前或早期疾病的新型微创筛查技术的发展，用于改善局限性癌症管理的微创手术和放疗技术的发展，以及基于ICI的免疫疗法的出现，它改变了晚期疾病的治疗。新发现和技术的快速发展将导致食管癌治疗的不断完善。积极的研究领域包括使用循环肿瘤DNA来识别微小残留病，局部疾病管理的进一步创新，包括新的内镜和手术切除策略和新的放疗方法，以及进一步增强抗肿瘤免疫反应的新策略的开发，如基于嵌合抗原受体的方法。随着多学科的不断努力，我们将能够完善新诊断食管癌患者的治疗策略，从而改善患者的预后。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00757-y

参考文献：

[1] Shah MA, Altorki N, Patel P, Harrison S, Bass A, Abrams JA. Improving outcomes in patients with oesophageal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Apr 21. doi: 10.1038/s41571-023-00757-y. Epub ahead of print. PMID: 37085570.

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