Acta Pharmaceutica Sinica B: 信使核糖核酸在肿瘤免疫治疗中的应用

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导读

信使核糖核酸(Messenger RNA，mRNA)在医学领域引起了人们的广泛关注。通过各种治疗方法，包括蛋白质替代疗法、基因编辑和细胞工程，信使核糖核酸正在成为一种潜在的癌症治疗策略。然而，由于其裸体的不稳定性质和细胞摄取的低水平，将信使核糖核酸传递到靶器官和细胞中可能是具有挑战性的。因此，除了信使核糖核酸的修饰外，人们还致力于开发用于信使核糖核酸传递的纳米粒子。在这篇综述中，我们介绍了四类纳米颗粒平台系统：脂质、聚合物、脂质-聚合物杂化和蛋白质/多肽介导的纳米颗粒，以及它们在促进基于mRNA的癌症免疫治疗中的作用。我们还强调了有前景的治疗方案及其临床翻译。

论文ID

题目：mRNA delivery in cancer immunotherapy

译名：信使核糖核酸在肿瘤免疫治疗中的应用

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                   

IF：14.903

发表时间：2023.4

通讯作者单位:俄亥俄州立大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.03.001

主要内容

美国食品和药物管理局批准的两种冠状病毒疾病2019年(新冠肺炎)疫苗，BNT162b和mRNA1273，由辉瑞/BioNTech和莫德纳生产，引起了公众对信使核糖核酸(MRNAs)疗法的关注。在过去的几十年里，信使核糖核酸已经成为癌症治疗的一种创新和有效的治疗策略。通过蛋白质替代、细胞工程、基因编辑和抗癌免疫激活，可以在各种生物医学应用中开发有效的信使核糖核酸工程和递送。此外，信使核糖核酸疗法通过整合抗原受体，表现出最低免疫原性的生物相容性，以及促进局部或全身给药的组织和器官靶向，在细胞重新编程方面显示出巨大的优势。

具有代表性的基于信使核糖核酸的生物医学应用图解

尽管信使核糖核酸治疗发展迅速，但信使核糖核酸分子的传递面临着诸如不良免疫反应、暴露于全身循环、细胞摄取效率低下和内体逃逸等挑战。为了克服这些障碍，对mRNA进行了修饰以防止快速降解，从而提高了系统的稳定性和治疗效率。一般的修饰包括覆盖5ʹ鸟氨酸和延长3ʹ与重复的腺苷尾巴，以实现核糖体的蛋白质翻译和运输到细胞质的连接。通过使用N1/6-甲基腺苷、5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、N1-甲基假尿苷(M1J)或核糖甲基化对核糖核苷酸进行化学编辑，可以实现转录的稳定性以及免疫原性的降低。

尽管在优化信使核糖核酸部分方面取得了成就，但靶向细胞摄取仍然是安全、准确和高效的递送材料的迫切需要。近几十年来，人们提出和发展了多种给药纳米材料，包括脂类、聚合物、脂质-聚合物杂化和蛋白质/多肽载体。综上所述，这些材料在逃避非特异性结合诱导的血浆清除、穿透细胞膜、通过容易的内体逃逸释放信使核糖核酸药物以及激发佐剂信使核糖核酸治疗性免疫反应等方面具有优势。在此背景下，在癌症免疫治疗的临床试验中进行了广泛的信使核糖核酸治疗。本文综述了四种主要的纳米颗粒传递mRNAs的研究进展，包括脂类、聚合物、脂质-聚合物杂化、蛋白质/多肽介导型纳米颗粒及其在肿瘤免疫治疗中的应用。我们还提出了纳米颗粒递送系统和信使核糖核酸疗法的未来前景和研究方向。

信使核糖核酸传递面临的挑战和克服这些障碍的方法，包括信使核糖核酸修饰和基于纳米材料的传递平台

纳米颗粒介导的信使核糖核酸治疗癌症

脂质纳米粒(LNPs)

脂质纳米粒(LNPs)是一种具有广泛应用前景的信使核糖核酸治疗药物载体。通常，LNPs由阳离子/可电离脂类通过电子相互作用包裹mRNA分子，辅助脂类如胆固醇、磷脂和聚乙二醇脂类组成，以保持颗粒的稳定性和兼容性。然而，据报道，某些阳离子脂类会引起器官损伤，包括肝和脾毒性。此外，聚乙二醇脂类可诱导抗聚乙二醇化产物的表达，这可能导致LNPs的快速清除。因此，人们致力于开发高效、器官/细胞靶向性、低毒性的脂质材料。目前，许多以lnps为载体的信使核糖核酸药物正在进行临床研究，用于治疗各种实体肿瘤。

聚合物纳米颗粒

几十年来，人们一直在开发聚合物纳米颗粒来运送核酸。聚合物纳米粒子的优势在于其可调整性和高包封性。一方面，通过结合不同的单体比例，可以调节聚合物纳米粒子的形态结构。另一方面，如果带正电荷，聚合物可以通过静电相互作用与mRNA结合。因此，用于信使核糖核酸递送的聚合物纳米颗粒已被配制并应用于癌症免疫治疗。然而，颗粒聚集问题和低传递效率极大地限制了聚合物纳米颗粒的应用。因此，已经开发了许多共聚物来解决这些限制。

脂质-聚合物杂化纳米粒

脂类-聚合物杂化纳米颗粒一般是指由聚合物和脂类成分组成的纳米颗粒。由于这些杂化纳米颗粒利用了脂类和聚合物材料的互补特性，它们被认为是很有前途的信使核糖核酸传递平台。例如，孔等人使用合成的脂聚合物杂化纳米粒来传递P53-mRNA，用于修复肿瘤抑制因子。这种制剂由用于信使核糖核酸缩合和细胞质运输的可电离脂质GO-C14、当暴露在富含谷胱甘肽的肿瘤环境中时通过破坏二硫键迅速释放有效载荷的多(二硫酰胺)[DSPE-PEG2000和1，2dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene乙二醇组分](DMPE-聚乙二醇组分)组成。静脉注射p53-mRNA-NP通过触发细胞周期停滞和细胞凋亡来延缓肿瘤的生长。此外，在p53基因缺失的肝癌和转移小鼠模型中，p53-mRNA-NP与免疫抑制剂埃博利马联合应用几乎实现了肿瘤的完全清除。

蛋白质/多肽介导的纳米颗粒

蛋白质或多肽介导的纳米颗粒是另一种重要的信使核糖核酸载体。由于生物大分子的性质，蛋白质/多肽介导的纳米粒子的尺寸足够大，以避免在到达目标位置之前在血液循环中快速清除。此外，蛋白质/多肽利用一种独特的机制，通过配体-受体相互作用直接易位穿透靶细胞膜。

信使核糖核酸纳米粒治疗癌症的最新临床试验

总结

在过去的十年里，纳米颗粒的进步导致了越来越多的与信使核糖核酸相关的临床试验，特别是在新冠肺炎信使核糖核酸疫苗出现之后。尽管取得了重大进展，但基于信使核糖核酸的肿瘤免疫治疗仍处于早期阶段，因此需要更多的研究来阐述药代动力学特征，提高疗效，并将毒性降至最低。尽管高度可生物降解材料的使用极大地改善了基于mRNA的药物的传递，但如何在有效性和安全性之间保持平衡仍然是基于mRNA的癌症治疗的临床翻译所关注的问题。总之，随着基于纳米颗粒的功能递送系统的发展，信使核糖核酸可能为癌症免疫治疗提供革命性和有前途的治疗效果。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.03.001

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