Nat Rev Gastroenterol Hepatol: 肝功能的昼夜调节：从分子机制到疾病病理生理学

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背景：

    肝脏的多种功能每天受到肝脏生物钟的调节，并通过胃肠道内其他器官和细胞以及微生物组和免疫细胞的全身性昼夜节律控制进行调节。在时差、倒班或不健康的生活方式期间发生的昼夜节律系统紊乱涉及数种肝脏相关病理，从肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病到肝细胞癌等肝脏恶性肿瘤。

简介：

2023年6月8日，来自以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所生物分子科学系的Gad Asher 教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Circadian regulation of liver function: from molecular mechanisms to disease pathophysiology”的文章^[1]。在这篇文章中，作者从昼夜节律的角度涵盖了各种肝脏疾病的分子、细胞和机体方面，特别是昼夜节律失调如何在这些疾病的发生和进展中发挥作用。最后，作者讨论了对健康有益的治疗性和生活方式干预措施，即支持与环境同步发挥作用的功能性生物钟。

主要结果：

昼夜节律授时因子和生物钟之间的交流。

细胞自主起搏器不仅存在于视交叉上核（SCN）中，也存在于外周器官的细胞中，包括胃肠道，如肝脏、结肠和胰腺。所有这些时钟的振荡一致，表明它们之间存在着保持相位相干的机制。如前所述，这种一致性是通过各种通信途径实现的，如神经元、内分泌和代谢信号。几项研究提示，虽然外周组织中的生物钟具有相似的分子组成，但它们以时间特异性和组织特异性的方式对授时因子信号做出反应。因此，可以想象，生物钟的输入通路是组织特异性的，并且与组织的功能相关。

大脑中央时钟的主要授时因子是光，而外周组织的时钟由不同的信号主导，这些信号的身份已在许多研究中得到检验。记录最好的例子是肝脏，其核心生物钟基因表达和节律性转录组水平已被广泛表征。

图1：生物钟系统

肝脏生理的昼夜调节。

肝脏是一个高度代谢活跃的器官，受到进食和禁食周期的强烈影响。在行为活跃阶段的营养可用性使能量以糖原、甘油三酯和蛋白质的形式存储，而在休息阶段或随着需求的增加(例如，运动)，这些能量存储被消耗。几种相互依赖的机制协同作用，驱动节律性肝脏生理和代谢。系统和细胞的能量和代谢物水平通过不同的代谢传感器，如沉默信息调节因子2同源物(SIRT)，聚(ADP-核糖)聚合酶1 (PARP1)，固醇调节元件结合蛋白(SREBP;也被称为SREBF)、AKT丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子1α。此外，这些细胞代谢状态的感受器与核心生物钟蛋白相互作用并调节其功能，同时，它们的活动受细胞生物钟的调节。这种双向关系维持正常的肝功能。

在过去20年中，在小鼠肝脏中进行的高通量分析突出了肝脏转录组、顺反子组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组、乙酰基组、代谢组和脂质组的广泛节律性，进一步提示肝脏中的昼夜节律在多个水平上受到转录和转录后的调节。由于昼夜节律对肝脏功能的广泛影响以及生物钟参与了肝脏功能的调节，因此生物钟被认为是几种肝脏和肝脏相关疾病(如肥胖、NAFLD和T2DM)的关键调节因子。

图2：昼夜节律在肝脏疾病病理生理学中的作用

肝细胞癌。

早在生物钟调控癌变的分子机制开始揭示之前，流行病学研究就提示生物钟可能参与各种恶性肿瘤的病理生理过程。核心生物钟基因的表达在肿瘤细胞中经常失调，而这种失调与不良预后相关。此外，昼夜节律基因多态性与大多数人类组织中的癌症相关。

从NAFLD进展到NASH并并发纤维化和肝硬化是HCC的主要原因(图3)。由于肥胖的患病率不断增加，与脂肪性肝病相关的代谢性疾病(由于昼夜节律紊乱而加剧)可能已经导致了美国多达1/3的HCC病例，并且预计将成为这一类型癌症的主要原因，而这也是最致命的癌症之一。HCC发生过程中的一个关键事件是组成型雄甾烷受体(CAR;也被称为NR1I3)，由睡眠期间有害的胆汁酸信号和过度的交感神经系统活动诱导，并被法尼醇X受体(FXR)抵消。

在人类中，时间失调(例如轮班工作和社交时差引起的时间失调)是否与NAFLD以及最终与HCC相关一直存在争议。然而，2022年对包含286,825名参与者的大型多样化队列进行的一项回顾性研究表明，不规律的夜班工作和极端的夜间睡眠类型与NAFLD之间存在显著关联，这证实了之前在小鼠模型中观察到的结果，即慢性时差反应加速了肝癌发生，而在活动期的某个时间窗内限制食物可减缓或逆转这一情况。

在实体瘤中，也影响HCC进展中的侵袭性和转移潜能的常见致癌驱动因素是缺氧诱导因子1 (HIF1)，它在乏氧的肿瘤组织中被激活(图3)。HCC肿瘤细胞以较高的速率消耗氧气，从而创造自己的乏氧环境，而这一过程是由血管化不足促进的。这些条件可被上调的HIF1所抵消，HIF1在转录上重新编程HCC细胞，使其生长、转移形成和耐药性增强，从而导致肿瘤细胞更快地增殖和更高的生存率。值得注意的是，HIF1活性本身受昼夜节律控制，并最终由节律性组织氧合驱动。此外，对低氧的转录反应具有日间依赖性和时钟控制。

图3：节律调节在肝癌发展中的作用

基于生物钟的预防医学。

一种流行且有效的预防或逆转代谢不良效应的营养方法是在个体活动期形成与短间隔时间一致的明显进食节律。这种方法被认为可使食物摄取与昼夜生理调节产生最佳对齐，称为TRE(以前称为限时进食)(图4)。TRE也可与热量限制一起应用，在啮齿类动物和人类中的研究提供了支持TRE或TRE与热量限制产生有益影响的证据。人们普遍认为，由于长期热量限制，大多数饮食方案可通过减轻体重来改善代谢综合征的症状，而TRE可以在不限制热量或减轻体重的情况下改善病理性代谢变化，但前提是将进食时间安排在一天的上半天(TRE早期)。相反，与随意进食相比，下午进食(TRE后期)导致中性或恶化的代谢和心血管终点，这与啮齿类动物在休息时间摄入食物的有害代谢影响一致。在前瞻性的人类研究中，即使只是在一天的前半部分消耗大部分的热量，当葡萄糖耐量和胰岛素敏感性高于下半部分时，也已被证明对体重增加有一定的保护作用。在西方社会，典型的进食时间超过12小时似乎并不支持生理改善或体重减轻，而且在受控的实验室条件下，无论是否限制睡眠，进食时间总是与生物钟不一致，会使人体在几天内进入糖尿病前期状态。

同样重要的似乎是宏量营养素的质量和分布，特别是每摄入的热量所含脂肪的相对量以及脂肪与碳水化合物的比率。在西方世界，高脂饮食是一种典型的“不良”营养策略，生酮饮食和高脂饮食都含有很高的脂肪，但碳水化合物的含量不同(高脂饮食20-50%，生酮饮食5-10%)。HFD的代谢效应类似于在注定的休息或睡眠时间进食，并导致环境和内源性昼夜节律时间失调，生酮饮食与HFD不同，生酮饮食模拟饥饿状态，并触发许多有利的代谢适应，包括通过微生物组对人体免疫系统产生影响。生酮饮食还在动物模型中诱导了生物钟的明显重编程和相位变化。

这些时间营养干预最近变得非常流行，在动物模型和人类临床研究中似乎都对代谢健康有益。与这些代谢益处相关的潜在机制和生物钟的确切作用尚未确定。因此，它有望成为一个令人兴奋和有价值的研究领域。

图4：限时饮食作为一种时间生物学的健康干预

结论和展望：

    过去几十年的大量研究支持以下观点:生物钟每天控制有节律的肝脏生理和代谢，并阐明了其分子基础。此外，许多研究在动物模型和人类中探讨了时钟成分和生物钟在各种病理中的潜在作用。越来越多的证据表明，时间生物学可以在多个层面用于各种疾病的预防和治疗。这一令人兴奋的领域将生物钟的分子知识与临床证据相结合，从而促进肝脏相关疾病的总体和具体健康益处。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-023-00792-1

参考文献：

[1] Bolshette N, Ibrahim H, Reinke H, Asher G. Circadian regulation of liver function: from molecular mechanisms to disease pathophysiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun 8. doi: 10.1038/s41575-023-00792-1. Epub ahead of print. PMID: 37291279.

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