“晶型药物”专利申请在审查中补交实验数据能否被采信？
发明名称为“多晶形药物及其制备方法”复审案的第200310118172.0号发明专利申请（下称本申请），申请人为雅培制药有限公司（下称雅培公司），其审查历程见图1。
驳回决定针对的权利要求1-3：
1、含有不超过10％的任何其他形式利托那韦的非晶形利托那韦。
2、权利要求1的非晶形利托那韦，其特征在于玻璃化转变点为45℃至49℃。
3、权利要求1的非晶形利托那韦，它具有大于90％的纯度。
驳回决定认为：第一，权利要求1请求保护非晶形利托那韦，对比文件1（US5484801A，下称D1）公开了具有相同功能-HIV感染抑制作用的利托那韦，而将非晶体化合物通过结晶和重结晶来制备晶体是本领域公知常识。并且，D1公开了将第一次结晶得到的固体通过再结晶得到相应产物的步骤，可能包含了利托那韦为非晶形形式。而且，雅培公司未能提交有利证据，将其权利要求1请求保护的非晶形利托那韦与D1中公开的化合物区别开来。因此，权利要求1不具备新颖性。同理，权利要求2、3也不具备新颖性。第二，本申请的发明目的在于提供已知药物利托那韦的一种新的物理形态，D1公开了具有相同用途的利托那韦。寻找已知药物的不同形态，将其运用于相同的用途，这对本领域技术人员而言是显而易见的。虽然雅培公司陈述了本申请请求保护的非晶形利托那韦具有更好的溶解性，但不同晶形、不同形态的化合物具有不同的溶解性，进而用于制成不同的剂型对本领域技术人员而言是显而易见的。并且，雅培公司未能进一步陈述本申请的非晶形利托那韦在制剂、吸收、生物利用度等方面所具有的意料不到的技术效果。因此，权利要求1-3不具备创造性。
雅培公司对上述驳回决定不服，向国家知识产权局专利复审委员会（下称复审委）提出了复审请求，并认为：前审部门只是怀疑D1公开的化合物可能包含利托那韦的非晶形式，并没有提供证据加以证明。现有技术表明，本申请的申请日之前，仅已知利托那韦的一个多晶形药物（即利托那韦晶形I），D1中公开的利托那韦是晶体，且其熔点（分别为61-63℃、122-123℃），不同于玻璃化转变温度为约45-49℃的本申请请求保护的非晶形。因此，本申请要求保护的非晶形利托那韦与D1公开的利托那韦晶体不同，且具有更佳的溶解性和出乎意料地稳定性等意想不到的技术效果。
经审理，复审委合议组（下称合议组）认为：第一，D1公开了六种产物，依据现有证据及本领域技术人员的常识，六种产物中的残留物、沫状物、淤料以及熔点为61-63℃的固体为非晶形，本申请权利要求1中限定的技术特征“含有不超过10％的任何其他形式”无法排除上述产物，进而无法将权利要求1请求保护的产品与D1公开的上述产物区别开来。因此，可以推定权利要求1不具备新颖性。同理，从属权利要求2、3也不具备新颖性。第二，权利要求1请求保护的特定非晶形利托那韦相对于D1实际解决的技术问题是提供另一种形态的非晶形利托那韦，而系统研发已知活性化合物的不同固体形态是制药工业常规的技术手段，本领域技术人员不仅能够而且将会研究活性化合物的固体形态，即本领域技术人员有动机对已知化合物进行处理，以获得不同结晶或非结晶的固体形态。并且，本申请并没有记载权利要求1请求保护的非晶形利托那韦相对于D1公开的非晶形利托那韦具有何种积极效果。因此，权利要求1不具备创造性。同理，从属权利要求2、3也不具备创造性。
针对上述复审意见，雅培公司提交了意见陈述书，并提交了证实本申请的非晶形利托那韦具有意料不到的稳定性的实验数据。
雅培公司在审查过程中补交的未记载于原申请文件中的实验数据能否用于证明本申请产生了预料不到的技术效果？
D1公开的技术内容为：将含有利托那韦的乙酸乙酯溶液真空浓缩得到残留物（下称残留物），再将残留物溶解于1：1的乙酸乙酯/庚烷混合液中，缓慢冷却、室温搅拌过夜，制得厚淤料，经过滤收集产物，用1：1的乙酸乙酯/庚烷洗涤，短时间干燥所得产物（下称淤料），再进行二次结晶，制得所需产物。D1还公开了：经硅胶层析、以95：5的二氯甲烷/甲醇洗脱后，制得熔点为61-63℃的利托那韦固体；或者将利托那韦的乙酸乙酯溶液中的溶剂除去，得到无色沫状物，再从乙酸乙酯和己烷中结晶，制得熔点为122-123℃的白色固体。可见，D1公开了六种产物，包括残留物、淤料、目标产物、熔点为61-63℃的固体、沫状物和熔点为122-123℃的白色固体。除熔点为122-123℃的白色固体及目标产物外，根据D1公开的技术内容及本申请所公开的技术情报，尚无法断定其余四种产物是晶体。根据本领域技术人员的常识，残留物、沫状物及淤料等物态形式通常不是晶体，尚无法将其排除在“含有不超过10％的任何其他形式利托那韦的非晶形利托那韦”的保护范围之外。
由此可知，依据现有证据及本领域技术人员的常识，较为合理的判断是，D1中的残留物、沫状物、淤料及熔点为61-63℃的固体为非晶形，权利要求1中的技术特征“含有不超过10％的任何其他形式”亦无法排除上述产物。换而言之，无法将权利要求1的产品与D1的上述产物区别开来。因此，可以推定权利要求1不具备新颖性。权利要求2的附加技术特征为“玻璃化转变点为45℃至49℃”，其可以将D1中熔点为61-63℃的固体排除，但仍无法与D1中的残留物、沫状物以及淤料区别开来。权利要求3的附加技术特征为“它具有大于90%的纯度”，其也无法将D1中的残留物、沫状物、淤料及熔点为61-63℃的固体排除在权利要求3请求保护的范围内。因此，权利要求2和3也不具备新颖性。
就雅培公司的复审意见陈述而言，合议组认为：不能将现有技术已经明确公开的内容划入专利保护的范围内，这是专利法的一项重要原则，也是雅培公司获得专利权必须满足的一项实质条件。雅培公司如欲获得专利权保护，理应将其要求保护的范围与现有技术合理划界，并将现有技术排除在其保护范围之外。根据现有技术的描述，合议组作出了合乎常理的推定，认为权利要求1包含了现有技术的内容，在雅培公司无法提供证据证明或充分说明现有技术的内容没有落入本申请保护范围内，又没有调整要求保护的范围，进而将现有技术排除在请求保护的范围之外，作出权利要求不具有新颖性的结论是恰当的。另外，原申请文件中并未记载非晶型利托那韦具有稳定性方面的技术效果。因此，雅培公司所提交的证明非晶形利托那韦具有意料不到的稳定性的实验数据属于新引入的内容，不应被接受。
基于上述事实和理由，复审委作出了维持驳回决定的审查决定。
1、固体药物分为结晶型和无定型两大类。
同一种药物具有不同的分子排列形式，呈现出不同晶型的多晶型现象。我们将这种晶体药物称为多晶型药物。多晶型药物分为稳定性晶体、亚稳定型晶体和不稳定型晶体。其中，稳定型晶体具有熔点高，溶解度小，溶出速率最低，化学稳定型最好等特点，但不易被机体吸收。亚稳定型晶体的稳定性介于稳定型和不稳定型之间，具有较高的溶解度及溶出速率，其稳定性低于稳定型，但在常温下仍比不稳定型稳定，较稳定型易被机体吸收，并在放置过程中可能转化为稳定型晶体。
无定型（也称非晶体）没有一定的几何外形，并具有熔点低，溶解速度快，溶解度高等特点。广义的无定型包括液体、流体、无定型粉末药物，其分子呈现不规则排列，自由能较高，在溶解时不需破坏晶格，药物分子可直接离开固体表面，具有较高的溶解度和溶出速率，易被机体吸收，但在放置过程中可能自发转变为结晶型。在配制药物时，通常选用亚稳定型和无定型药物作为原料。
2、补交实验数据是否被采信应遵循《中华人民共和国专利法》的规定。
《中华人民共和国专利法》第33条（下称第33条）规定：“申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围”。《专利审查指南》（2010年版）第二部分第八章第5.2.1.1节明确记载，原说明书和权利要求书记载的范围包括权利要求书和说明书文字记载的内容和根据权利要求书和说明书文字记载的内容以及说明书附图能够直接地、毫无疑义地确定的内容。
补交实验数据能否被采信应当依据第33条的立法本意加以判断。其审查对象在于补充实验数据及其所要证明的效果或用途是否属于新引入的技术内容。若补充实验数据使得原始申请文件产生了新的效果或用途，导致其所解决的技术问题发生变化，进而使得专利保护了一项新的发明，则不应被采信。
就本案而言，雅培公司所能补交的试验数据应当仅限于补强性证据，以佐证原始申请文件中已经充分公开过的效果或用途。但其在复审意见陈述中补交的实验数据，为其在审查程序中提供的新内容，未记载在原始申请文件中。若审查中接受前述实验数据，相当于认可其补充数据属于原始申请文件记载的内容，这与第33条的相关规定明显相悖，不应被采信。
综上所述，专利申请提交后，补充实验数据仅限于补强性证据，使得原申请文件产生了新的效果或用途的补交数据不应被采信。因此，创新主体就其药物晶型创新成果提交专利申请给予保护时，应当在其原申请文件中完整记载请求保护的晶型所具备的技术效果，为其后续专利获权预留更多的争辩空间。
国家知识产权局专利审查协作北京中心
医药部晶型药物研究组
执笔人：何杰
审稿：邓声菊 吴斌
编辑：尹玮 侯璐瑶
来源：国知专利预警
编辑：知识产权律师