【周末研读判决书】用药行为对制药用途不具有限定作用--赫赛汀“用抗ErbB2抗体治疗”发明专利行政纠纷（判决书）
1、 本案中，权利要求9中的用药禁忌特征“包装插页上有避免使用蒽环类抗生素类化疗剂与所述组合物组合使用的说明”作为药品包装的撰写内容，其作用在于指导医生在用药过程中不能联合使用蒽环类抗生素类化疗剂，并未对制备药物的过程产生实质性影响，因而，根据最高人民法院的上述认定，在确定权利要求9的保护范围时同样不应予以考虑。在医药化学领域，将用于治疗的药品使用药盒等容器进行包装，并将适应症写于标签上，将药物的使用方法写于包装插页上放置于药盒等容器中，制作成可以方便使用的药物产品，是本领域技术人员的常规技术手段。
2、对于产品权利要求，如果其标签、包装插页上的文字说明能够体现出该权利要求所要求保护的产品在结构、组成上的特征，则认为该文字说明对该产品权利要求具有实质上的限定作用，应当予以考虑；如果该文字说明不会给该权利要求所要求保护的产品在结构、组成上带来任何变化，则不应予以考虑。
3、对于制药用途权利要求，通常能直接对其起到限定作用的是原料、制备步骤和工艺条件、药物产品形态或成分以及设备等，仅体现于用药行为中的特征不具有限定作用。
导读：
“用抗ErbB2抗体治疗”发明专利权无效宣告请求案曾入选知识产权局专利复审委员会发布的2014年度专利复审无效十大案件，后该专利权利人基因技术股份有限公司将复审委告到了北京知识产权法院，该行政纠纷判决书摘录如下，供大家参考。
另，“用抗ErbB2抗体治疗”发明专利权无效宣告决定书详见本文左下角“阅读原文”，亦可查看本期订阅号推送的第二篇关于该无效宣告的摘要。
无效宣告摘要：
“用抗ErbB2抗体治疗”发明专利权无效宣告请求案
专利权人：基因技术股份有限公司
无效宣告请求人：国内个人
【案情】
涉案专利涉及抗ErbB2抗体（即“赫赛汀”）的药物制品及其制备方法，专利号为ZL200610008639.X。2014年2月，国内一自然人针对该专利向专利复审委员会提出了无效宣告请求。专利复审委员会经审理后，以涉案专利权利要求书不具备创造性为由作出第23948号无效决定，宣告涉案专利权全部无效。
【国知局点评】
涉案专利所要求保护的“赫赛汀”是第一个分子靶向的抗癌药，对于乳腺癌的治愈率达到95%，全球年销售额超过70亿美元，其专利权人系国际生物医药行业巨头，在中国围绕该抗癌药提交专利申请近40件，涉案专利为其中的核心专利之一。该案明确了医药生物领域中给药特征所限定的产品及相应制药用途权利要求创造性的审查思路和方法，对于此类权利要求审查标准的合理把握和标准执行一致具有一定的指导作用。
| 案号 | （2015）京知行初字第33号 |
| 案由 | 发明专利权无效行政纠纷 |
| 原告 | 基因技术股份有限公司（Genentech,Inc.） |
| 被告 | 中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会 |
| 第三人 | 张彦 |
| 裁判日期 | 二〇一五年十二月三十一日 |
| 裁判结果 | 驳回原告基因技术股份有限公司的诉讼请求 |
中华人民共和国
北京知识产权法院
行政判决书
（2015）京知行初字第33号
（以下略有删减）
原告基因技术股份有限公司（Genentech,Inc.）。
法定代表人肖恩·A·约翰斯顿（Sean A Johnston），高级副总裁兼首席法律顾问。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人魏聪，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人潘俊，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
第三人张彦。
委托代理人黄韧敏。
原告基因技术股份有限公司（简称基因技术公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2014年9月22日作出的第23948号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2014年12月29日受理后，依法组成合议庭，并通知与被诉决定具有利害关系的张彦作为第三人参加本案诉讼，于2015年7月8日公开开庭进行了审理。原告基因技术公司的委托代理人封新琴、张红春，被告专利复审委员会的委托代理人魏聪、潘俊，第三人张彦的委托代理人黄韧敏到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
被诉决定系专利复审委员会针对张彦就基因技术公司拥有的第200610008639.X号、名称为“用抗ErbB2抗体治疗”的发明专利（简称本专利）提起的无效宣告请求而作出的。
专利复审委员会在该决定中认定：
（此处省略，具体可查看“知识产权律师”同期推送第二篇）
鉴于本专利权利要求1-21相对于证据1和本领域公知常识不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性，应予全部无效，专利复审委员会不再对张彦提出的其他无效理由和证据予以评述。
基于以上事实和理由，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利权全部无效。
综上，本专利权利要求1-21相对于证据1或者证据1与本领域公知常识的组合具有创造性。因此，请求法院依法撤销被诉决定，并判令被告重新作出决定。
综上，被诉决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求法院判决驳回其诉讼请求。
第三人张彦述称：原告的事实和理由不成立，被诉决定对于本专利的权利要求不具备创造性的事实认定清楚、理由充分、适用法律正确，请求法院判决驳回其诉讼请求。
本院经审理查明：
申请号为200610008639.X，名称为“用抗ErbB2抗体治疗”的发明专利（即本专利）的专利权人为基因技术公司，申请日为1998年12月10日，优先权日为1997年12月12日，授权公告日为2011年6月15日。
本专利授权公告时的权利要求书共包含22个权利要求，其中，权利要求1和9为独立权利要求，其内容为：“1.一种制品，它包含（1）一个容器，（2）容器内包含与ErbB2胞外结构域序列中的表位4D5结合的抗ErbB2抗体的组合物，（3）容器上的标签或容器附带的标签，该标签表明了所述组合物可用来治疗以ErbB2受体过度表达为特征的乳房癌，以及（4）包装插页，该包装插页上有避免使用蒽环类抗生素类化疗剂与所述组合物组合使用的说明。
9.与ErbB2胞外结构域序列中的表位4D5结合的抗ErbB2抗体与塔克索德的组合在制备治疗人患者中以ErbB2过度表达为特征的乳房癌的药物中的用途。”
本专利说明书记载如下：本发明涉及一种治疗易患或经诊断患有特征为ErbB2受体过度表达的疾病患者的方法，该方法包括在蒽环类抗生素衍生物不存在下，给予患者治疗有效量的抗ErbB2抗体与化疗剂的组合物，该化疗剂不是蒽环类抗生素衍生物。本发明另涉及一种制品，它包含一个容器，容器中的成分包含抗ErbB2抗体，任选地容器上还有或附有说明该组合物可用来治疗ErbB2受体过度表达为特征的病症的标签，以及包装插页，该插页有避免采用蒽环类抗生素化疗剂与本组合物组合的说明。本发明实施例部分制备了人化抗ErbB2单克隆抗体（即HERCEPTIN®抗体，表示为H），并筛选了469位ErbB2（即HER2）癌基因过度表达的转移性乳腺癌患者，随机使半数患者在接受化学治疗方案的同时接受该抗体，半数患者仅接受化学治疗方案。化学治疗方案为：a)如果患者没有接受过蒽环类抗生素治疗，则给予环磷酰胺和阿霉素或表柔比星（表示为AC），b）如果患者接受过蒽环类抗生素治疗，则给予帕利他塞（表示为T）。结果显示，AC+H相对于AC，T+H相对于T，均延长了肿瘤进展时间、增加了治疗的反应比例，同时并没有显著增加严重副作用的比例。对于试验结论，说明书中记载了：据报道，AC+H（18%3/4）的组合治疗比单用AC（3%）、T（0%）或T+H（2%）更经常会出现类似于用蒽环类抗生素时所观察到的心肌功能紊乱综合征。表明抗ErbB2抗体的治疗与化疗剂联合能增加临床效果，但是，由于阿霉素或表柔比星增加了心肌副作用，因此蒽环类抗生素与抗ErbB2抗体治疗的组合使用是禁忌的，T+H（即HERCEPTIN®和帕利他赛）的组合治疗是有利的。
针对本专利，张彦于2014年2月27日向专利复审委员会提出无效宣告请求，同时提交了证据1-3：
证据1：Jose Baselga等，HER2 Overexpression and Paclitaxel Sensitivity in Breast Cancer:Therapeutic Implications，Oncology，第11卷，增补第2期，第5、43～48页及其部分译文，1997年03月，复印件共10页。其中公开了rhuMAb HER2抗体（含有鼠单克隆抗体4D5的抗原结合部分和人免疫球蛋白可变区框架，即抗ErbB2抗体）和紫杉醇（即帕利他塞，一种非蒽环类抗生素化疗剂）的药物组合物用于治疗异种移植人类乳腺癌肿瘤的裸鼠（其中HER2过度表达，也即ErbB2过度表达）的动物实验，结果产生了显著的抗肿瘤效果，有93%的生长抑制，异种移植物消失。并且，在II期临床试验中，使用rhuMAb HER2与顺铂（另一种非蒽环类抗生素化疗剂）对化疗耐受的乳腺癌患者（所述患者中ErbB2过度表达）进行治疗，观察到反应率为25%。（参见译文第2页第28行-第3页第8行）
证据2：吴国森等，阿霉素联合治疗恶性肿瘤150例对心脏毒性的临床观察，福建医药杂志，第16卷，第3期，第13～14页，1994年，复印件共2页。其中记载“ADM是蒽环类广谱抗肿瘤抗生素，在肿瘤化疗中占有重要地位。但其不良反应，尤其是对心脏的毒性作用值得高度重视。”
证据3：王宁生，阿霉素对不同年龄组心脏毒性的心电图改变比较，实用老年医学，第11卷，第2期，第86～87页，1997年02月28日，复印件共2页。其中记载“总之，蒽环类抗肿瘤抗生素引起的心脏毒性均非特异性，且与剂量、年龄有关。因此，对老年癌症患者，临床上应慎重使用，避免癌症患者死于抗癌治疗的心脏毒性。”
基因技术公司于2014年4月21日提交了意见陈述书和反证1-6，同时提交了修改后的权利要求书，将授权文本权利要求13的附加技术特征并入授权文本的权利要求9，并删除权利要求13，相应调整其他权利要求的编号和引用关系。
修改后的权利要求9如下：
“9.与ErbB2胞外结构域序列中的表位4D5结合的抗ErbB2抗体与塔克索德的组合在制备治疗人患者中以ErbB2过度表达为特征的乳房癌的药物中的用途，其中所述抗体包含在制品的一种容器内，该制品还包含包装插页，该包装插页上有避免蒽环类抗生素化疗剂与所述抗体组合使用的说明。”
反证1-6如下：
反证1：证据1的部分中文译文，复印件共1页；
反证2：标题为“Herceptin®（Trastuzumab）”的英文材料及部分中文译文，复印件共30页；
反证3：标题为“ANNEX I：SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS”的英文材料及部分中文译文，复印件共32页；
反证4：标题为“Patient information：General principles of treatment for metastatic breast cancer”的英文网络打印件及部分中文译文，复印件共2页；
反证5：标题为“Patient information：Chemotherapy and Herceptin (trastuzumab) for metastatic breast cancer”的英文网络打印件及部分中文译文，复印件共12页；
反证6：Brican Leyland-Jones，Trastuzumab：hopes and realities，THE LANCET ONCOLOGY，第3卷，第137～144页及其部分中文译文，2002年3月，复印件共10页。
其中，反证1用于证明证据1没有公开本专利权利要求的技术方案，反证2-6用于佐证本专利权利要求技术方案的技术效果。
2014年9月22日，专利复审委员会作出被诉决定。
诉讼过程中，基因技术公司补充提交了2份证据（证据编号以基因技术公司证据目录中的序号为准）：
证据7：Pegram et al. Oncogene 18:2241-2251(1999),及其相应部分的中文译文，用于证明动物移植物模型对乳腺癌临床治疗结果的低预测性；
证据8：Johnson et al. British Journal of Cancer 84(10):1424-1431(2001), 及其相应部分的中文译文，用于证明动物移植物模型对乳腺癌临床治疗结果的低预测性。
庭审中，基因技术公司称证据1中的动物实验和II期临床试验可靠性低于III期临床试验，而III期临床试验并未避免使用蒽环类药物。基因技术公司明确在本专利权利要求1和9不具备创造性的基础上，不再坚持其他权利要求具备创造性的意见。
上述事实有被诉决定、本专利权利要求书及说明书、证据1-3、反证1-6，证据7-8、当事人的陈述等证据在案佐证。
本院认为：
虽然根据《全国人民代表大会常务委员会关于修改<中华人民共和国专利法>的决定》（2008年12月27日通过）修正的《中华人民共和国专利法》已于2009年10月1日起施行，但由于本专利的申请日为1998年12月10日，优先权日为1997年12月12日，故本案的审理仍应适用1992年9月4日修正的专利法。
《专利法》第二十二条第三款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
结合各方当事人的诉辩主张，本案具体争议焦点在于：一、包装插页中的用药禁忌是否构成权利要求1、权利要求9与证据1之间的区别特征；二、本专利相对于证据1是否具备突出的实质性特点和显著的进步，从而具备创造性。
一、关于包装插页中的用药禁忌是否构成权利要求1、权利要求9与证据1之间的区别特征。
本专利权利要求1保护一种包含药物组合物的制品，该制品包含包装插页，该包装插页上有避免使用蒽环类抗生素类化疗剂与所述组合物组合使用的说明。权利要求9保护一种药物组合物在制备治疗人患者中以ErbB2过度表达为特征的乳房癌的药物中的用途，其中的药物包含在制品中，制品中包含包装插页，该包装插页上有避免使用蒽环类抗生素类化疗剂与所述组合物组合使用的说明。
在判断包装插页中的用药禁忌是否构成权利要求1、权利要求9与证据1之间的区别特征之前，首先应当明确包装插页中的用药禁忌对权利要求1和权利要求9是否具有限定作用。
通常情况下，在确定权利要求的保护范围时，权利要求中的所有特征均应当予以考虑，而每一个特征的实际限定作用应当最终体现在该权利要求所要求保护的主题上。
就权利要求1而言，该权利要求为产品权利要求，其中的特征包括容器、组合物、标签、包装插页。对于产品权利要求而言，其保护范围由该产品的结构和/或组成来确定。因此，对于标签、包装插页上的文字说明，其是否具有实际的限定作用，取决于这些文字说明对要求保护的产品本身带来何种影响。如果该说明能够体现出权利要求1的产品在结构、组成上的特征，则认为该文字说明对权利要求1具有实质上的限定作用，应当予以考虑；如果该文字说明不能给权利要求1的产品在结构、组成上带来任何影响，则不应予以考虑。权利要求1中在包装插页上记载了用药禁忌特征，即“该包装插页上有避免使用蒽环类抗生素化疗剂与所述组合物组合使用的说明”。对于本领域技术人员而言，该用药禁忌的作用在于指导医生的用药过程，而并未对产品本身的结构、组成产生实质性影响。因此，在确定权利要求1的保护范围时不应予以考虑。
就权利要求9而言，该权利要求为制药用途权利要求。最高人民法院在（2012）知行字第75号行政裁定书中认为：制药用途权利要求约束的是制造某一用途药品的制造商的制造行为，所以，仍应从方法权利要求的角度来分析其技术特征。通常能直接对其起到限定作用的是原料、制备步骤和工艺条件、药物产品形态或成分以及设备等。对于仅涉及药物使用方法的特征，例如药物的给药剂量、时间间隔等，如果这些特征与制药方法之间并不存在直接关联，其实质上属于在实施制药方法并获得药物后，将药物施用于人体的具体用药方法，与制药方法没有直接、必然的关联性。
这种仅体现于用药行为中的特征不是制药用途的技术特征，对权利要求请求保护的制药方法本身不具有限定作用。本案中，权利要求9中的用药禁忌特征“包装插页上有避免使用蒽环类抗生素类化疗剂与所述组合物组合使用的说明”作为药品包装的撰写内容，其作用在于指导医生在用药过程中不能联合使用蒽环类抗生素类化疗剂，并未对制备药物的过程产生实质性影响，因而，根据最高人民法院的上述认定，在确定权利要求9的保护范围时同样不应予以考虑。
鉴于包装插页中的用药禁忌对于权利要求1和权利要求9没有实际限定作用，在确定保护范围时不应予以考虑，因此，不构成权利要求1和9与证据1之间的区别特征。
二、本专利相对于证据1是否具备突出的实质性特点和显著的进步，从而具备创造性。
根据本院上述认定，“避免蒽环类化疗药物和抗体组合使用的包装插页”的技术特征不构成权利要求1和9与证据1之间的区别特征，因而在创造性评价过程中不予考虑。由于原告主张的该用药禁忌与证据1构成区别的前提并不成立，其基于此主张的意想不到的技术效果亦不应予以考虑。
对比权利要求1和证据1，其区别特征仅在于：权利要求1中的药物产品还包括容器、标签、包装插页。由此确定权利要求1实际解决的技术问题为将包含抗ErbB2抗体的药物组合物制备成可方便使用的药物产品。在医药化学领域，将用于治疗的药品使用药盒等容器进行包装，并将适应症写于标签上，将药物的使用方法写于包装插页上放置于药盒等容器中，制作成可以方便使用的药物产品，是本领域技术人员的常规技术手段。因此，该权利要求相对于证据1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
对比权利要求9和证据1，其区别特征仅在于：（1）权利要求9将药物组合物置于容器中；（2）权利要求9的药物用于治疗ErbB2过度表达的人类乳腺癌患者，而证据1中的药物用于治疗ErbB2过度表达的异种移植人类乳腺癌肿瘤的裸鼠。由此确定权利要求9实际解决的技术问题是提供一种可方便使用的药物产品，并将其用于人类患者。
在医药化学领域，将用于治疗的药品使用药盒等容器进行包装，并将适应症写于标签上，将药物的使用方法写于包装插页上放置于药盒等容器中，制作成可以方便使用的药物产品，是本领域技术人员的常规技术手段。且证据1中动物实验虽然治疗对象针对的是裸鼠，但是该动物实验方案是人类乳腺癌患者药物研发的前期实验阶段，其最终目的是为了提供治疗ErbB2过度表达的人类乳腺癌患者的药物。本领域技术人员在证据1中相同疾病模型的动物实验方案具有治疗效果的基础上，有动机将该药物进一步应用于ErbB2过度表达的人类乳腺癌患者，以继续验证该药物的疾病治疗效果，且根据本专利说明书中记载的内容，上述区别技术特征也没有产生预料不到的技术效果。因此，该权利要求相对于证据1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
对于动物实验与人体试验的关联性，在医药化学领域，新药从研发到上市期间需要经过细胞实验、动物实验、I-III期临床实验、批准上市、IV期临床研究的研发程序。在临床前研究中，需要对筛选获得的活性化合物进行动物实验以进行有效性和安全性的初步评估，通过初步评估的活性化合物即进入临床试验阶段，用于人体进行进一步的药代动力学研究，以评估药物用于人体的有效性和安全性。因此，动物实验是人体试验的先期模型，人体试验有效性和安全性的评估首先依赖于动物实验的结果。证据1中的动物实验中所使用的对象是异种移植人类乳腺癌肿瘤的裸鼠，该动物模型中的肿瘤是人类乳腺癌肿瘤，因而动物实验的结果对人类患者有非常强的指导性和可预期性。在新药研发过程中，经由动物实验中筛选得到的活性化合物有相当一部分在进行临床试验中，都会因为各种各样的副作用等最终证实不适合用于人类患者而被淘汰。但是，这并不能说明动物实验与人体试验毫无关联，没有任何指导性和预期价值。相反，只有在动物实验中显现有效性和安全性的活性化合物才有可能被应用于临床试验，而动物实验没有显现有效性和安全性的化合物并不会进入临床试验阶段，恰恰说明了动物实验对后期临床试验的重要性和可预期性。本领域技术人员在一种活性化合物的动物实验安全、有效的基础上，才会有动机对其进行临床试验，进一步研究其药代动力学性质，确认其应用于人体的有效性和安全性。也即，证据1的动物实验结果给予本领域技术人员技术启示，使得本领域技术人员有动机就抗ErbB2抗体和帕利他塞或顺铂针对人类患者联合治疗肿瘤的有效性进行进一步药代动力学实验以验证其效果。因而，即便动物实验的效果与人体实验的效果并不一定能百分之百完全对应，也不妨碍本领域技术人员从证据1中得到技术启示，并结合本领域的常规药理方法进行验证并最终获得本专利权利要求1和9的技术方案。因此，原告的上述相关诉讼主张缺乏事实依据，本院不予支持。
综上，本专利权利要求1和9不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。鉴于基因技术公司明确表示，在权利要求1和权利要求9不具备创造性的基础上，不再坚持其他权利要求具备创造性的意见，故对于本申请权利要求2-8、10-21的创造性，本院不再予以评述。
综上所述，被诉决定虽然在确定本专利权利要求保护范围时存在错误，但其基于本专利不具备创造性宣告本专利无效的结论正确，应予维持。原告请求撤销被诉决定的诉讼理由缺乏事实及法律依据，对其诉讼请求本院不予支持。据此，依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：
驳回原告基因技术股份有限公司的诉讼请求。
案件受理费人民币一百元，由原告基因技术股份有限公司负担（已交纳）。
如不服本判决，原告基因技术股份有限公司可于本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、第三人张彦可于本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，并预交上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
审 判 长 姜 颖
审 判 员 周丽婷
人民陪审员 蒋莉莉
二○一五 年 十二 月 三十一 日
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编辑：知识产权律师