【周末研读】胶囊变片剂？没有创造性！--恒瑞医药无效诺华“麦考酚酸”剂型专利(决定书)
导读
日前，江苏恒瑞医药对诺华股份“麦考酚酸”片剂剂型专利提出了无效宣告请求，专利复审委于2016年11月11日做出了无效审查决定：宣告其02819861.1号发明专利权全部无效。
下面是“知识产权律师”微信公众号小编对第4W105677号无效决定进行的简要概述和要点总结，供大家参考。
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决定要点：
1、 在创造性判断中，不仅要考虑发明技术方案本身还要考虑发明的目的和效果，如果该技术方案是依据现有技术的教导可以显而易见获得的，且取得的效果也是可以预期的，则该发明不具备创造性。
2、 证据1已经公开了麦考酚酸钠盐的肠溶胶囊，并给出了提高单位制剂中药物含量及其将麦考酚酸钠盐制备成片剂的技术启示，在此基础上结合其他证据，本领域技术人员对片剂的常规认识及其稀释剂的常规使用方式，本领域技术人员有动机制备麦考酚酸钠的肠溶片剂，并根据药物含量的多少对其辅料的种类及用量进行调整，从而获得本专利权利要求1的技术方案。
3、 申请日以前并没有现有技术证据表明所述组合物不能制成片剂的教导。许多常规片剂中活性成分的含量均可落入权利要求1中活性成分的含量范围，专利权人没有提供现有技术证据表明权利要求1所述活性成分不能制成高药物负荷片剂的反面教导。
4、 尽管证据1中记载肠溶胶囊在室温下2年内稳定，也并不能推定该胶囊在3年内并不稳定，而本专利说明书中关于稳定性也仅为“获得的片剂在生产过程中和贮存期是稳定的，例如在常规的包装（例如密封的铝泡眼包装）中能稳定2年、甚至3年”这样结论性描述，并未证明本专利相对于证据1稳定性确实取得了何种预料不到的技术效果。
一
一、被无效的专利概述
1、专利基本信息：
发明创造名称 | 药物组合物 |
国际分类号 | A61K 31/365，A61K 9/28，A61P 37/06 |
无效宣告请求人 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 |
专利权人 | 诺华股份有限公司 |
专利号 | 02819861.1 |
申请日 | 2002年10月16日 |
优先权日 | 2001年10月17日 |
授权公告日 | 2007年04月18日 |
无效宣告请求日 | 2016年5月26日 |
法律依据 | 专利法第22条第3款 |
2、“药物组合物”是什么？
该专利的用了一个“药物组合物”作为发明名称，真是范围超级无敌大呢。
其实就是“麦考酚酸”的片剂，也称作MPA，是具有复杂结构和特殊敏感性的天然产物，在1896年被首次分离出来，已经公开了其具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癣、抗炎和抗癌活性，化学式如下图所示。
根据知识产权律师小编haimianc查到的信息，诺华的产品“米芙（Myfortic）”（成份名为麦考酚酸钠肠溶片）的活性成份即为麦考酚酸，是新一代抗免疫抑制、排斥药物。
米芙是SFDA目前批准的唯一麦考酚酸钠肠溶剂型。米芙与环孢素和皮质类固醇联合使用，组成临床预防移植物排斥反应的三联治疗方案有效预防接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应。
“米芙（Myfortic）”在FDA橙皮书中公开的药品专利号是US6025391、US6172107和US6306900（详见下图）。
来源：http://www.nifdc.org.cn/directory/web/WS17/CL0845/9091.html
上述US专利的中国同族专利为CN97193760.5，该同族专利并不是本案被无效的专利，而是作为了将本案无效的最主要证据1。也就是说恒瑞是拿着诺华九七年申请的霉酚酸盐胶囊专利作为证据来无效其2002年片剂专利的。
该证据1是发明名称为“霉酚酸盐的包有肠溶衣的药物组合物”的专利申请公开文本，其中麦考酚酸被翻译成了“霉酚酸”，公开日是1999年5月5日。
诺华这个改变剂型的专利第一轮无效败北，看看下面复审委的大大们是怎么决定的吧~
二
二、无效争辩过程--以权利要求1为主
（以下摘录自原无效决定书，点击“阅读原文”可查看决定书全文。）
诺华在进行口头审理前，针对恒瑞提出的无效理由和证据对原权利要求进行了修改：
将原权利要求1中的“麦考酚酸或麦考酚酸盐”限定为“主要是无水形式的麦考酚酸结晶单钠盐”；
将麦考酚酸盐存在量由“20％-95％”缩小到“45％-80％”；
并且将原权利2中对剂型的限制 “片剂”技术特征等也并到了权利要求1中，进一步缩小了原权利要求的保护范围。
修改后的权利要求1与证据1公开的肠溶包衣胶囊相比，区别在于：
①剂型不同，权利要求1为片剂而证据1为胶囊；
②药物含量不同，权利要求1中麦考酚酸盐占包括肠溶衣在内的固体剂型总重量的45％-80％，而证据1中麦考酚酸盐占固体剂型总重量约16%。
对于上述两个区别技术特征，合议组首先认为：证据1已经公开 “霉酚酸盐，特别是钠盐，尤其适于制备片剂”；而且，对于片剂而言，可酌情使用稀释剂，当药物体积大时可以减少稀释剂。活性成分占固体剂型总重量的比例并没有特别限制，许多常规片剂中活性成分占固体剂型总量的比例都可以达到45-80%。
专利权人诺华认为：本领域技术人员无法从证据中获取教导，无法预期证据1中的胶囊内容物是否能成功压制成片剂，尤其是当活性药物的含量高达45％-80％时。
而合议组认为：证据1已经公开了本专利麦考酚酸钠盐的肠溶胶囊，并给出了提高单位制剂中药物含量及其将麦考酚酸钠盐制备成片剂的技术启示，在此基础上结合其他证据，本领域技术人员对片剂的常规认识及其稀释剂的常规使用方式，本领域技术人员有动机制备麦考酚酸钠的肠溶片剂，并根据药物含量的多少对其辅料的种类及用量进行调整，从而获得本专利权利要求1的技术方案，可见本领域技术人员从现有技术中获得的技术启示并不仅仅来源于证据1，且本专利权利要求1中的药用添加剂也并不限于证据1中胶囊的内容物。
申请日以前并没有现有技术证据表明所述组合物不能制成片剂的教导。许多常规片剂中活性成分的含量均可落入权利要求1中活性成分的含量范围，专利权人没有提供现有技术证据表明权利要求1所述活性成分不能制成高药物负荷片剂的反面教导。
恒瑞医药认为：本专利的肠溶包衣片与证据1的肠溶包衣胶囊相比，在生物利用度、耐受性、稳定性（包括机械稳定）和方便使用方面没有更好的技术效果，其仅是提供一种高药物负荷的片剂，而专利权人诺华则强调提供了一种良好机械稳定性的高药物负荷片剂。
对此，合议组基本支持了恒瑞医药的观点，认为该专利相对于证据1仅是提供一种高药物负荷的片剂。对于所述的片剂机械稳定性，原专利说明书中并未记载相关实验数据对其予以验证，本领域技术人员据此无法获知上述区别技术特征带来了何种程度的机械稳定性的改善；其次，由专利权人的意见可知，其所主张的机械稳定性仅是基于包衣片剂这一剂型本身而实现的。小编haimianc认为，这里的机械稳定性是片剂剂型本身带来的显而易见的有益技术效果，在没有实验数据的突出证明下，泛泛而谈并无说服力。
专利权人诺华对权利1进行修改后，认为：无水形式通常没有水合物形式稳定，本专利使用了“无水形式的麦考酚酸钠盐”实现了良好的稳定性，如本专利说明书记载，本专利的片剂在常规包装中能稳定2年甚至3年。
这里诺华虽然拿出了证据想证明上述观点，但是合议组从理论和原说明书记载的内容都驳斥了诺华的观点。
合议组认为：诺华的证据中虽指出溶剂合物非常稳定，难以去溶剂化，但并未涉及该溶剂合物与其无水形式相比哪个更加稳定的问题，并且依据溶剂合物难以去溶剂化的特性也不能推知其无水形式更不稳定（对于诺华说的“无水形式通常没有水合物形式稳定”的观点，合议组没有支持呢！）；并且，证据1中也已经记载该组合物是稳定的，例如在室温下2年内稳定；最后，尽管证据1中记载其在室温下2年内稳定，也并不能推定该胶囊在3年内并不稳定，而本专利说明书中关于稳定性也仅为“获得的片剂在生产过程中和贮存期是稳定的，例如在常规的包装（例如密封的铝泡眼包装）中能稳定2年、甚至3年”这样结论性描述，并未证明本专利相对于证据1稳定性确实取得了何种预料不到的技术效果。
综上，在创造性判断中，不仅要考虑发明技术方案本身还要考虑发明的目的和效果，如果该技术方案是依据现有技术的教导可以显而易见获得的，且取得的效果也是可以预期的，则该发明不具备创造性。本决定还多次使用了没有反面教导的事实来辅助证明观点，如现有技术没有胶囊不能制成片剂的反面教导、也没有胶囊不能在片剂所能达到的保存时间内保存稳定等，进一步证明了将该类化合物的胶囊制备成片剂，改变有效活性成分的含量的新技术方案是不具备创造性的。所以对于药物剂型的改进型专利还需多花点心思研究这些类似相关的复审无效及行政诉讼案例，以做好更完备稳定的专利布局。
编辑："知识产权律师"微信公众号