药物代谢产物的新用途发明是否具备创造性？ ----简评去亚甲基小檗碱治疗酒精性肝病复审行政诉讼案
作者：鲁礼炎 隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。
1裁判要点
1）、用途发明实质上属于一种方法发明，其技术方案的内容一般由化合物及其用途两部分组成，因此，若现有技术中已经客观记载该化合物及其特定用途，则可以认定现有技术公开了该化合物及该特定用途，而不论该对比文件是否提供了相应的实验数据等用以验证该化合物是否实际具备该用途，即“提及即公开”标准适用于化合物用途发明的新颖性及创造性的判断。
2）、由于在专利授权确权审查实践中，考虑到药物研发的时间周期及成本投入，从鼓励新药开发及药物研发的角度出发，一般可通过特定的实验模型从细胞水平上得出某类物质的作用机制，而根据该作用机制，本领域技术人员如果能够推出该类物质具有预防或治疗特定人体疾病的作用，即可以得出该类物质对该特定疾病具备相应的治疗作用。
3）、去亚甲基小檗碱为小檗碱在体内的代谢产物，二者具有相同的基本核心部分，构成结构相近的化合物，而尝试将已知活性药物的体内代谢物用于治疗相同的疾病是本领域技术人员基于药物代谢原理进行药物设计的常规技术手段。
4）、若新用途的出现是本领域技术人员基于该产品的物理、化学性能或现有用途即可预见到的，或者该新用途并未产生预料不到的技术效果，均不宜认定已有产品的新用途具备创造性。
2涉案专利信息
根据我国专利法及专利法实施细则的规定，判断被诉侵权产品是否侵犯专利权，首先需要确定专利权的范围，再将被诉侵权产品与专利权范围进行比对。
（1）专利基本信息：
（2）专利的权利要求：
3裁判解读
（一）本案的争议焦点
1）对比文件1为一篇论文，文中仅在摘要和结论部分表述小檗碱对于治疗酒精肝具有潜在的作用，这能否说明现有技术已经公开了小檗碱对治疗酒精肝具有治疗作用呢？
2）若现有技术公开了小檗碱具有治疗酒精肝的用途，那么盐酸去亚甲基小檗碱作为小檗碱的体内代谢产物具有治疗酒精肝的用途是否显而易见？
3）盐酸去亚甲基小檗碱能够用于预防和治疗酒精性肝病能否作为新用途发明，从而具备创造性？
→ 争议焦点1
申请人中国药科大学主张：对比文件1并未公开“小檗碱对于酒精肝具有治疗作用”，其仅暗示了小檗碱对于治疗酒精肝的潜在作用。因为对比文件1仅从细胞水平研究了小檗碱通过NF-κB信号通路抑制乙醛引起的肝癌细胞株HepG2的炎症因子IL-1β和TNF-α表达，从而推测小檗碱具有治疗酒精性肝病的作用，这样的结论缺乏科学性和严谨性。不能仅凭一点实验现象就推测结论并作为本领域的公知常识。
对此，法院认为：对比文件1中的上述记载同时涵盖了“小檗碱”化合物及其“治疗酒精肝”的特定用途，即对比文件1客观记载了“小檗碱”及其“治疗酒精肝”的用途，因此，根据“提及即公开”的标准，在无其他证据明确证明小檗碱不能够用以治疗酒精肝的基础上，专利复审委员会认定对比文件1公开了“小檗碱对于治疗酒精肝具有治疗作用”，并无不当。
→ 争议焦点2
若现有技术公开了小檗碱具有治疗酒精肝的用途，那么盐酸去亚甲基小檗碱作为小檗碱的体内代谢产物具有治疗酒精肝的用途是否“显而易见”？
既然法院认定了对比文件1公开了“小檗碱具有治疗酒精肝的用途”，那么其与涉案专利的区别特征为：（1）权利要求1中限定了活性化合物为盐酸去亚甲基小檗碱，（2）权利要求1中限定了酒精性肝病为急、慢性（该特征为本领域常规选择，双方无异议）。故本发明实际解决的技术问题是：提供一种小檗碱代谢物（去亚甲基小檗碱）用于制备酒精性肝病药物的制药用途。
而对比文件2已经公开了去亚甲基小檗碱为小檗碱在体内的代谢产物，但二者具有相同的基本核心部分，构成结构相近的化合物。法院和复审委认为：尝试将已知活性药物的体内代谢物用于治疗相同的疾病是本领域技术人员基于药物代谢原理进行药物设计的常规技术手段。
→ 争议焦点3
盐酸去亚甲基小檗碱能够用于预防和治疗酒精性肝病能否作为新用途发明，从而具备创造性吗？
参照《专利审查指南2010》第二部分第十章第6.2节的规定，“对于已知产品的用途发明，如果该新用途不能从产品本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该产品的现有用途显而易见地得出或者预见到，而是利用了产品新发现的性质，并且产生了预料不到的技术效果，可认为这种已知产品的用途发明有创造性。”
已知产品的新用途发明具备创造性至少应具备以下要件：
第一， 该新用途不能基于该产品的物理、化学性能或现有用途等显而易见的得出或预见到；
第二，该新用途的出现系利用了该产品新发现的性质；
第三，该新用途的应用产生了预料不到的技术效果。因此，若新用途的出现是本领域技术人员基于该产品的物理、化学性能或现有用途即可预见到的或者该新用途并未产生预料不到的技术效果，均不宜认定已有产品的新用途具备创造性。
就本案而言，主要涉及上述第一点和第三点。首先，法院认为去亚甲基小檗碱因与小檗碱具有相同的核心部分，具备相近的化学性能，其用于治疗酒精性肝病是显而易见、能够预见的。那么，申请人认为其实验数据能充分说明去亚甲基小檗碱具有很强的抗氧化性，这能表明其取得了本领域技术人员所预料不到的技术效果吗？法院对此不予支持，因为在该发明的说明书里，发明人是拿着Vc等物质与去亚甲基小檗碱进行实验效果的比对，并没有提及小檗碱的实验效果；而且，发明人在说明书中某些地方还陈述了“盐酸去亚甲基小檗碱的抗氧化能力与Vc无显著差异；Vc显示出了更强的抗氧化能力。”，种种事实证据都无法支持“意料不到的技术效果”的观点，法院最终得出本申请所请求保护的技术方案尚未满足已知产品新用途发明的创造性要求的结论。
4观点
1、就本案而言，作为代谢产物的盐酸去亚甲基小檗碱的新用途发明，笔者认为具有创造性。
主要理由如下：
1）、 对比文件不能直接的、毫无异议地确定本发明的效果。对比文件1公开了小檗碱对于酒精性肝病具有治疗作用，对于所属技术领域的技术人员来说，并不能直接的、毫无异议地确定盐酸去甲基小檗碱就一定能够具有治疗酒精肝的作用。
2）、 盖然性到必然性的结果出现，离不开创造性。即便结合对比文件2的启示，会指导药物开发人员去猜测代谢产物可能具有和活性成分具有相似的治疗效果，但是，由于存在多个代谢产物，且代谢产物是否有治疗作用只是存在盖然性，这种盖然性到必然性的结果出现，离不开创造性。譬如，二甲双胍是众所周知的“神药”，那么，我们获得的启示是二甲双胍除了现在已经发现的治疗作用，还有可能对其他的疾病也具有效果。那么是否意味着，二甲双胍的新用途就不具备创造性呢？
3）、 本发明清楚、明确的阐释了盐酸去甲基小檗碱治疗酒精肝的作用机理，创造性显著。盐酸去甲基小檗碱治疗酒精肝的作用机理和对比文件1完全不一样，比文件1仅从细胞水平研究了小檗碱通过NF-κB信号通路抑制乙醛引起的肝癌细胞株HepG2的炎症因子IL-1β和TNF-α表达，从而推测小檗碱具有治疗酒精性肝病的作用，作用机制尚未明确。而盐酸去甲基小檗碱是从细胞水平发现去亚甲基小檗碱具有抗氧化作用，提出通过线粒体靶向的抗氧化作用机制发挥治疗酒精性肝病作用，并从动物水平阐明去亚甲基小檗碱通过氧化作用治疗酒精性肝病的研究发现。
4）、 化学领域发明专利申请的审查存在着许多特殊性。在多数情况下，化学发明能否实施往往难以预测，必须借助于试验结果加以证实才能得到确认，而确认的过程也是一个需要创造性的过程，试验方案的设计和规划也离不开创造性。对比文件1中提及小檗碱治疗酒精肝并未通过相应的细胞试验或者动物试验进行验证，我们是否可以认为小檗碱治疗酒精肝的技术方案本身的实质性的内容也尚未为本领域技术人员所知悉呢？
2、本发明专利案撰写时的建议。
1）、 本发明专利如果能够以小檗碱作为治疗酒精肝效果时比对对象，如果试验数据能显示盐酸去甲基小檗碱有更好的治疗效果，在创造性争辩时会更有说服力一些。如果效果能够达到“显著的进步”，则创造性评价时可以较少考虑活性成分化合物的结构相似或者是否为代谢产物的因素。
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