PD-1/PD-L1抗体的专利分析（1991-2016）
作者：从俊杰 ， 宿央央 ， 霍春芳 ， 刘沛然 ， 彭翠莲
作者单位：天津市科学技术信息研究所； 药渡经纬信息科技(北京)有限公司； 国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心。
PD-1 受体由日本京都大学本庶佑（ HonjoTasuku）教授于1992 年发现， 而 PD-L1配体则由中国科学家陈列平教授于 1999年发现。 2005年， 日本小野制药和美国Medarex制药共同合作开发 Nivolumab。 2006年第一次开展 I 期临床试验， 即取得令人惊喜的结果。 2009年， 百时美施贵宝斥资24 亿美元收购 Medarex， 将 Nivolumab项目收入囊中， 其临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导。 同一年， 默沙东收购先灵葆雅， 获得 MK-3475（ 即 Pembrolizumab） 的后续开发权。 2014年， 百时美施贵宝的Nivolumab 和默沙东的 Pembrolizumab 相继获得上市批准。 2016年， 基因泰克的 PD-L1抗体 Atezolizumab成功获得美国 FDA 的上市批准。
2 PD-1/PD-L1 抗体专利总体布局分析
利用 Incopat 专利数据库对全球关于 PD-1 抗体的专利申请进行检索， 共检索到1992 篇全球专利文献。
2.1 全球专利申请趋势分析
该领域从 2000 年开始出现专利申请量的增长， 在 2005~2010 年申请量维持稳定，自2010 年开始， 专利申请量增长速度加快， 目前正处于技术上升期。 （见图1）
图 1 PD-1/PD-L1抗体全球专利申请趋势
通过结合研究发展历程做进一步分析，1992年 PD-1 抗体的发现是其研究突破性的里程碑， 而直至 2000 年专利申请量才开始呈现专利增长趋势，说明该项技术虽然早在1992 年即取得突破， 但是碍于当时的技术水平和普遍认知， 未能在学术界和产业界产生共鸣， 因此直至 2000 年专利申请才出现较快增长。
在 2009年百时美施贵宝和默沙东相继完成 PD-1 项目的收购后， 业界似乎看到了该项技术的应用前景，大量公司和研究机构进入该领域， 开展相关研究，体现在专利数据上面，即自 2010年开始， 专利申请呈现快速增长趋势。 （见图 2）
图 2 PD-1/PD-L1 抗体的研发历程
2.2 全球主要专利申请人分析
通过对申请人进行合并后， 排名前十名的申请人如下图所示。 小野制药（ OnoPharmaceutical）、 基因泰克（ Genentech）、 Medarex、 百时美施贵宝（ Bristol-MyersSquibbCompany） 以及默沙东（ Merck Sharp & Dohme） 等拥有上市或在研产品的公司均位列申请量的前十名，而前十名中另外一类机构为大学和科研机构， 占据四席， 这些机构正源源不断地为产业界提供新的原创性产品和技术。 值得注意的是， 排名第八名的诺华（ Novartis） 虽然未见在研产品的报道， 但是其在该领域的专利布局较多， 其竞争对手应更多地关注。
3 PD-1 抗体重点产品专利分析
对 PD-1 抗体的上市产品Pembrolizumab的原研公司专利申请进行检索。
Pembrolizumab， 商品名 Keytruda®，曾用名 Lambrolizumab，是一种新型的人源化IgG4-κ型单克隆抗体， 通过作用于 PD-1，阻断 PD-1/PD-L1通路， 进而有助于人体免疫系统攻击肿瘤细胞。
Pembrolizumab由默沙东研发， 是首个 FDA 批准的 PD-1 单抗药物，于2014年 9 月 4 日获得上市批准，又于 2015 年7 月17 日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、 非小细胞肺癌、 晚期黑色素瘤。对Pembrolizumab 的核心专利， 即氨基酸序列专利进行了检索。 其首先由默沙东于 2008 年以国际专利申请，即 PCT 申请共同提交， 公开号为 WO2008156712A1。进入各个国家后， 陆续在美国、 日本、 欧洲以及中国等药品主流市场获得授权， 并在美国获得 176 天的延长期，专利到期日为 2028 年 12 月 6 日， 其他国家的专利到期日为 2028年 6 月 13 日， 见下表。
在该专利家族中， 申请人重点保护了结合人 PD-1 的分离的抗体或抗体片段， 且其中所述抗体或抗体片段阻断人 PD-L1 及 PD-L2 与人 PD-1 的结合， 具体来说独立权利要求 1 通过轻链的 3 段 CDRS 和重链的 3 段 CDRS 的氨基酸序列来保护。 除此之外， 该专利保护的还含有所诉抗体的组合物、多核苷酸的表达载体、 宿主细胞等。 其中“ CN102131828B 的权利要求 13” 保护的“ SEQ ID NO:31 的 20~466 位氨基酸序列和SEQ ID NO:36 的 20~237 位保护的氨基酸序列” 即为 Pembrolizumab。
原研公司除了申请上述核心序列专利之外， 还针对检测方法、联合用药等进了大量的专利布局，见下表。
原研公司针对 Pembrolizumab 的国际专利布局
通过分析，PD-1/PD-L1 抗体的专利申请经历了大概 10 年的平稳期， 在百时美施贵宝和默沙东两大公司完成 PD-1 项目收购后， 才迎来专利申请量的高速增长期， 说明专利信息往往能够早于产业信息进而揭示最新的研发动态， 这提示相关公司要时刻注意所关注领域的专利信息动态，并且要善于从专利信息中发现尚未引起广泛关注的研发新领域， 这样才能在日新月异的技术变革中抢占先机， 占据优势。
PD-1/PD-L1抗体药物的原研公司在布局核心专利时， 均是通过 PCT 途径在全球主要市场同步进行申请， 并尽量推迟专利公开的时间，以争取在产品上市前 1~2 年才让公众知晓专利技术信息， 以尽量减小被侵权的风险， 同时还充分运用各国对药品专利的延长制度，最大限度延长专利保护时间， 并通过对检测方法、 联合用药、 医疗用途等外围专利的申请进行专利布局， 织牢专利保护网， 提高技术门槛， 为产品争取最大的保护强度。
除了原研公司， Incyte Corporation、 葛兰素史克、 Advaxis、 辉瑞等公司主要通过申请联合用药专利进行布局，其将 PD-1/PD-L1 抗体药物与本公司的核心产品通过复方制剂的方式进行二次研发， 一定程度上绕开了原研公司的专利布局。
但是值得注意的是，这种改进型专利存在一定的侵权风险， 如果原研公司提出专利诉讼， 法院支持哪一方往往很难一概而论， 而是需要双方拿出各自相应证据， 尤其是能够证明改进型专利在实施效果方面的优势，这样才能证明改进型专利优于原专利而没有侵犯原专利的权利。
综上所述，国内相关企业应密切关注全球研发的最新进展， 尤其要关注大学和科研机构的研究项目， 发现具有发展前景的项目， 要及早介入洽谈合作， 采取合作研发、 技术转让、 团队引进等方式，以资本优势实现弯道超车， 争取获得突破性进展。 其次， 要优化专利布局， 在重视核心专利的同时， 更要重视外围专利， 在方法、 用途、 组合物等方面多下文章，才能形成牢不可破的专利保护网。
来源：《今日药学》、四川九章