成果登上《自然》！他们探究幸福与快乐的源泉
你是否想过，你的开心或难过可能是身体内的一些微小化学物质在发挥作用？这些化学物质是如何影响人们的情绪，在大脑中发挥神奇的作用呢？
血清素、多巴胺、内啡肽，是人类快乐最重要的三种物质。其中，血清素，又名5-羟色胺 (5-HT)，是一种可以产生愉悦情绪和幸福感的信使分子，因此也被称为“快乐激素”，其在人体内含量的变化常常与情绪的变化有关，比如血清素的缺乏会导致抑郁的发生。血清素是如何让人产生幸福感？这个生物学机理一直没有破译。
科研团队
浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研究员团队与合作者，通过3年的联合攻关，成功解析了不同化学物质和多种血清素受体亚型的精细三维结构，并详细阐述了血清素和化学药物在人体内发挥作用的机制，对药物开发选择精准靶标具有积极作用。
这一研究于北京时间3月25日，刊发在国际顶级期刊《自然》。浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、上海药物研究所与浙江大学基础医学院联合培养博士生徐沛雨、上海药物研究所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物研究所程曦副研究员为本文共同第一作者。论文通讯作者为浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研究员、上海药物研究所徐华强研究员和蒋轶研究员。
血清素，是一种被广泛研究的神经递质，几乎影响到大脑活动的每一个方面：从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。中枢神经系统血清素含量变化、功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关。
血清素必须通过相应的受体的介导方能产生作用，其受体在人体中有十几种不同亚型，包括血清素受体1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的脑区，介导兴奋性和抑制性的神经传递。
5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受体与配体和Gi蛋白复合物的冷冻电镜结构
已有的研究发现，血清素与其受体结合能够产生幸福感，使人远离焦虑。血清素受体1A是临床药物靶向最为集中的受体亚型，是临床治疗精神分裂和抑郁症的药物阿立哌唑的主要药物靶标。血清素受体1D与血清素受体1B具有高度序列同源性，同时也是曲坦类抗偏头痛药物的作用靶标；血清素受体1E与记忆有关。此外，即使大脑没有分泌血清素来激活其受体，人体也会保持一定的幸福感。
为此，浙大科研人员对具有显著特性的血清素受体1A开展了研究。他们发现，血清素受体的信号传导复合物像一捆树枝插在由磷脂构成的细胞膜上，在细胞外形成一个“雷达状”的接收器，负责抓取前来投递的信号，并传送到细胞内。
“看到这，与我们团队此前解密的G蛋白偶联受体依旧具有相似的结构特征。”张岩解释，随着进一步实验，他们在血清素受体的信号传导复合物中首次发现细胞膜组成部分的磷脂，竟然也在这个结构内。
5-HT1A受体的磷脂和胆固醇调节
这是一个令人激动的发现。原本磷脂只是固定血清素受体的“钢筋混凝土”，那么它到底在其中扮演什么角色呢？浙大研究人员发现，这些“插入”的磷脂发挥着分子胶水的作用，增强受体和下游信号之间的相互作用。与此同时，科研人员还发现，胆固醇也在血清素受体中发挥着类似磷脂的作用。“这一发现，解释了血清素是如何激活血清素受体，为何没有配体激活时血清素受体还有比较高的基础活性，并对一直以来困惑科学界的细胞膜能够调控血清素受体作了解答。”
此外，在对决定能否将信息传递到细胞内的第六号螺旋的研究中，张岩团队发现，相较其他已知G蛋白偶联受体，血清素受体1A的第六号螺旋更长。“这条大长腿，能够与下游更好结合，有利于信号的传送。”
对于靶标解构的清晰破译，为研发更好药物夯实物质基础。“我们常说一把钥匙开一把锁，要让钥匙开好锁，首先要了解清楚锁芯长什么样。”张岩说。
然而，当前国内外对神经类药物的开发，常常是胡子眉毛一把抓，虽然能够产生积极效果，但随之而来的是一连串副作用。例如吃了一些抗精神分裂和抗抑郁药物后，患者会嗜睡并且体重增加。
5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受体配体识别选择性的分子机制
为此在对血清素的系统研究中，联合科研团队还对能激活托血清素受体1A的第三代精神分裂治疗药物阿立哌唑开展了研究。科研人员发现，由血清素和阿立哌唑分别去激活5HT1A受体时，后者在扣动“快乐产生”的扳机后，产生反应的速度更慢。
“我们还揭示了药物作用在不同受体下的结构功效关系，清晰地展示了阿立哌唑为什么激活血清素受体1A的能力比激活1D或者1E的能力强接近100倍，解释了血清素为什么是万能钥匙能够同时激活众多不同血清素受体。” 张岩说。
据了解，今年早些时候，张岩研究员团队还连续发表了三篇关于多巴胺及其受体的结构功能研究工作（Cell 2021, Molecular Cell 2021, Cell Research 2021）。“知己知彼才能在活得健康且快乐的道路上，百战不殆。”张岩说，过去的药物研发常常需要靠运气开展筛选，如今可以通过锁芯的解构开展设计。“未来，随着研究的不断深入，类似一把钥匙开多把锁的更好疗效、更少副作用的抗抑郁药物研制，将不再只是梦想。”
原文链接：
https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03376-8
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