王立铭：基因编辑会改写人类的未来吗？| 腾云读书会

提到基因，遗传这些概念，想必大家都不陌生。但若是说到与基因科学相关的一些前沿技术，比如基因治疗、基因编辑等，相信不少人还是第一次听说。

基因还能被编辑？是的，在科学技术飞速发展的今天，基因编辑技术不仅越来越成熟，而且目前在全世界范围内，还有很多基因治疗的临床试验正在进行中。

那么，基因编辑到底如何操作，又如何帮助人们攻克顽疾呢？这些生物医学的技术，未来的前景如何？又会存在怎样的风险？今天的腾云读书会，浙江大学生命科学研究院王立铭教授和我们分享了他关于基因编辑的研究和见解。

本文由腾云、木果书架编辑整理发布。

王立铭

浙江大学生命科学研究院教授，国家“青年千人计划”获得者，著名科普作家。著有《上帝的手术刀》，《吃货的生物学修养》。

我想结合自己去年出版的一本书《上帝的手术刀》，来和大家聊聊基因编辑。

1

人类文明，

起源于对遗传现象的无意识利用

首先，介绍一些与遗传和基因相关的背景知识。

虽然基因的概念在一百多年前才被遗传学的奠基人格里高利·孟德尔通过那个非常著名的豌豆杂交实验提出，但人类对遗传现象利用的历史却比这要古老得多。

甚至我们可以说，人类的文明，就起源于对遗传现象的无意识利用。

来看几个例子。

第一个是玉米。今天，玉米已经成为地球上一种非常重要的农作物，它的产量远超小麦和水稻。追溯历史，玉米最早在美洲大陆被人类的祖先发现并种植，并伴随着大航海时代的到来，被扩散到世界各地。

不过，今天我们在农田里种植的玉米，与野生的玉米，其实有着非常大的差别，甚至看起来都不像是同一种植物。

这张图的左边是野生的玉米，可以看到它的穗子非常小，仅有一个硬币那么大。

右边是今天人类种植的玉米。

从野生玉米到今天的玉米，这个演变的过程就是所谓的驯化。

那么，驯化是怎么发生的呢？简单来说，就是我们的祖先在野外发现了玉米后，经过一代代，用人工选择和杂交的方法，不断挑选那些穗子更大，更能吃饱肚子的玉米后代进行培育，于是就有了现在我们吃到的玉米。

这个过程可能长达几十代，甚至是上百代的时间。

但是我们还必须注意一点。人工驯化玉米这件事之所以能做成，前提就是遗传：被挑选出的穗子更大的性状，能够继续稳定流传给下一代。否则再多的挑选培育也没有意义。

当然我们的祖先肯定不知道遗传是什么，更加不会知道基因的概念。但他们下意识地利用了这种现象，培育出了能够养活更多人口的高产农作物，人类也因此进入了农业时代。

而这些多余的粮食，还养活了国王，僧侣，诗人和科学家，由此，人类才真正开始创造文明。

说完玉米，再说一个动物的例子。

图片上这只羊是历史上非常著名的一个品种，叫做短腿安康羊，它甚至还进入了达尔文的著作《物种起源》。

短腿安康羊最早被发现于18-19世纪的美国麻省。

当时美国的牧民已经开始大规模地饲养羊来生产羊毛和羊肉。为了更方便饲养，也为了保护它们不被天敌吃掉，牧民们需要修建一个羊圈，把小羊们围起来。但因为羊可以跳跃，所以羊圈就要修得比较高，以防止羊跳出去逃跑。

有一天，一位牧民偶然发现了一只特别的小羊，它的腿很短。这种羊如果放在自然界，肯定没有什么生存的机会，因为它跑得很慢，也不会跳跃。但是对于牧民来说，这就是他们梦寐以求的优良性状：因为这种羊不会跳，所以养它只需要修很低的羊圈，也不用担心它们跳出去。

这样，这种短腿安康羊很快就在美国和欧洲大陆流行起来。

在人类世界中，也存在对于遗传现象的利用。然而，这种利用，不但没能促进人类的发展，甚至产生了反人类的效果，这就是臭名昭著的“优生学”。

优生学的奠基人是高尔顿。高尔顿是达尔文的表弟，他受到达尔文自然选择学说的强烈影响，但把它很不恰当地推广到了人类社会。

按照高尔顿的逻辑，如果在人类社会施加人工选择，淘汰掉所谓的劣等基因，就可以在短时间内改良人类的质量。

在20世纪初，美国和欧洲大陆先后通过了许多“优生法”。对他们眼中的劣等人群，比如，精神障碍患者，甚至是同性恋等，施行强制性的绝育手术。

这个理论后来还成为了纳粹大屠杀的理论基础之一。

优生学为什么不对，我们在后文详细讨论。现在我们可以得出的结论是，我们对于遗传现象的利用其实是一柄双刃剑，既能造福人类，也能毁灭人类。

2

遗传的秘密——DNA

在21世纪的今天，我们已经知道，关于遗传的秘密，都包含在DNA中。人体的基因组DNA，大概由30亿个碱基对构成；作为遗传信息的载体，DNA分子上忠实记录了制造一个全新生命所需的几乎全部信息。

接下来你或许要问，DNA作为一个信息的载体，如何指导制造出一个全新的生命？核心是遵循中心法则。

简单来说，DNA上的碱基序列按照三个相邻碱基决定一个氨基酸的原则，来指导蛋白质的生产。而不同的蛋白质分子，推动了生物体内的各种生命活动，由此创造出了五花八门的生物特性。

我们用ABO血型的例子来说明一下这个过程。

这个血型系统由人类第九号染色体上一个名叫ABO的基因决定。ABO基因能够指导ABO蛋白的生产。而这个蛋白质的功能，是在人类的血细胞表面生产形状不一样的糖分子标签。

ABO基因有三种主要的类型（有时候我们叫它“等位基因”），因此就构造出了4种不同的生物性状——血型。

形象地说，如果人体内的ABO基因是A型的，人体血细胞表面的糖分子就是三角形；如果是B型，就是球型；而如果体内既有A又有B（别忘了一个人有来自父母的两份基因组DNA），那就同时拥有三角和球形；如果是O型，那就没有糖分子。

3

初级基因治疗方法：

缺什么补什么

我们已经了解到，基因的不同变化，能够决定人类的特性。那么反过来，如果基因出现了问题，当然也可能导致疾病。

比如人体内的ADA基因对于人体免疫细胞的发育很重要，因此，如果一个人体内的ADA基因出现缺陷，不能发挥正常功能了，这个人的免疫系统肯定会出问题，这会引发一类非常严重的疾病，叫做重症联合免疫缺陷（SCID）。

带有这种遗传疾病的孩子，即便遇到很常见病原体的感染，也有可能丧命，所以他们从出生起就需要生活在一个严格消毒的“气泡”里，所有的食物和衣服都需要灭菌之后送进气泡。这些孩子也被成为“bubble kids”，可想而知，他们的生活质量非常低。

这时就有人提出，如果我们能够通过某种手段修改人类的基因缺陷，这类遗传疾病是不是就可以得到治疗？

1990年，这个想法终于开始变成了现实。当时，一群科学家和医生针对SCID开始了基因治疗的尝试。

他们的思路很简单。把出了毛病的免疫细胞从病人体内抽出来，然后放一个功能正常的ADA基因进去，再把这些经过修改的细胞重新输回病人体内。

这样一来，病人体内就拥有了正常的免疫细胞。这是一个缺什么补什么的简单逻辑，而且也确实取得了一定程度的成功。至少，在1990年代接受第一和第二例基因治疗的两个女孩，在今天依然健在。

今天，全世界范围内仍有好几千个基因治疗的临床试验正在进行。其中绝大多数都是遵循着缺什么补什么的简单逻辑：把一个基因放入某一群人体细胞内，来治疗遗传病，甚至用来治疗癌症。

4

基因编辑技术，

是治疗疾病的精确武器

但是这种缺什么补什么的简单思路，实际在很多场合没法使用。

如果遗传病是由于某一个基因出现了缺陷或者丢失，那可以缺什么补什么。但很多时候，遗传病是某个基因的序列和功能发生了改变，甚至是增强导致。这时的基因什么都不缺，就谈不上补了。

镰刀型贫血症就是一个典型的例子。疾病产生的原因是人体血红蛋白上的一个碱基发生了改变，从t变成了a，从而导致人体的血红蛋白有一个氨基酸的身份发生了变化。这样一来，人体的红细胞就会变得非常脆弱和容易破损，经常呈现弯弯的镰刀形。

在这种疾病里，血红蛋白基因本身并没有缺失，缺什么补什么的逻辑就没法用了。想要治疗这种疾病，就需要更精确的武器，把发生改变的DNA准确修正回来。

这就需要用到基因编辑的技术。

简单来说，基因编辑技术的实现需要经过三个步骤，首先，在长长的基因组DNA上精确定位发生了问题、需要修正的DNA位点。然后，把这段错误的DNA序列剪下来。第三，补上一段正确的DNA序列。编辑操作就完成了。

回顾过去的30年，基因编辑技术已有几次非常重大的技术突破。从最早的锌手指蛋白核酸酶技术，到后来的TALEN技术，再到现在炙手可热的CRISPR/cas9技术等等。最近一两年，还涌现出一些新的基因编辑技术，可以在不发生剪切的条件下直接改变DNA碱基的身份。只是这些技术目前仍然处在初级阶段。

因为今天的时间有限，所以这些技术的细节，我们暂且不做讨论，重点还是来讲一下这些技术的实际应用。

5

百年不遇的悲剧变成了好事

基因编辑技术的初次应用，就非常高大上，试图帮助一位叫Timothy Brown的中年男人治疗艾滋病。

首来介绍一下背景。Timothy Brown是一个曾经在欧洲留学的美国人，在他被诊断患有艾滋病短短几年后，又被诊断患上了比较恶性的白血病。

但这种百年不遇的悲剧被一个人撞上后，悲剧反而变成了好事。

为什么这么说呢？因为想要治疗白血病，当时的一个主流手段是做骨髓移植。就是将病人所有癌变的骨髓干细胞杀死，然后换成正常人的骨髓干细胞。

在做这个手术的时候，他的主治医生脑洞大开地设计了一个全新的思路。

当时人们已经知道，欧洲人中，有一定比率的人天生可以对艾滋病免疫，因为他们体内存在一个基因缺陷：免疫细胞上的一个名叫CCR5的基因出了问题。

这些人平时看起来完全正常，但是如果HIV病毒入侵身体，他们需要找到CCR5路标才能进入免疫细胞，所以这些人的免疫细胞就天生能抵抗HIV！

于是，这个医生就想：如果在做骨髓移植的时候，专门挑一个配型合适，同时又带有天生CCR5基因缺陷的捐献者，不就能一举两得，把艾滋病和白血病都治好了么？

这件事情真的取得了成功。Tim Brown(他还有个代号叫柏林病人)就成了人类历史上，唯一一个，得了艾滋病又被彻底治愈的人。

这种极特殊情况，当然是可遇不可求。但是如果结合基因编辑技术，我们就会想到，只要人工破坏掉艾滋病人体内的CCR5基因，是不是就能够模拟柏林病人的结果，治疗艾滋病了呢？

这个思路在很多年前就开始实施了，当时CRISPR/cas9技术还没有诞生，人们用的是早期的锌指蛋白核酸酶技术。

2016年，美国Sangamo公司公布了二期临床试验的结果，破坏掉CCR5基因，确实能够降低体内HIV的水平。

当然，这个技术是不是真能上市，成为艾滋病治疗方案的一种，还需要等待更多的病例结果。

可以预计的是，在未来几年，利用基因编辑技术治疗人类疾病的尝试将越来越多——实际上人类第一例利用CRISPR/cas9技术治疗疾病的临床研究就发生在中国（华西医院），人类第一次利用基因编辑技术修改人类胚胎也发生在中国（中山医科大学）。

2017年，美国科学院也以科学共同体的身份发声，呼吁对利用基因编辑技术治疗人类遗传病开绿灯（当然加了一个谨慎的限制声明）。

6

基因编辑会不会

改写人类的未来？

说完了过去，现在我们来稍微展望一下未来。基因编辑技术一旦大规模进入人类世界，会产生什么后果呢？

首先，可能会对农业产生很大影响。

相信大家对转基因农业和转基因食品所引发的诸多争议，一定不陌生。

对于在生物体内插入一个来自其他物种的基因（有毒的、抗病的、抗逆的、增产的）这件事，很多人会感觉不舒服。

比如去年美国批准转入携带生长激素基因、发育更快的三文鱼上市，当时的中国专家就说，中国人转基因鲤鱼的技术其实早就成熟了，但是限于社会压力一直没有得到上市机会。

在这里，我不想讨论关于转基因争议（作为一个生物学家，立场不言而喻）。而是想说，基因编辑，或许能够彻底绕过所有关于转基因的争论。

为什么这么说呢？

因为利用基因编辑技术修改生物体内本来就有的基因，同样也能实现很多转基因技术的效果，但请注意，我们并没有在生物体内“转”入外部基因！

去年美国的科学家做了一种基因编辑蘑菇，它们体内的PPO基因被破坏掉了，所以在超市货架上放着不太容易变黑，保质期更长。

而美国农业部不认为它是转基因作物，理由是没有转入外源基因，所以也不会对它进行转基因作物的监管。

这样看来，基因编辑技术在农业上的应用，或许真的能够釜底抽薪，解决转基因的争议！

刚才这个例子其实是想给你一个思想准备：一项新技术的应用可能有意想不到的结果。

带着这个思路我们继续。

而基因编辑在未来的第二种可能性应用，听起来就有点敏感了。

我们已经知道这项技术能够治疗疾病，那么，能不能用来预防疾病呢？其实也可以。

举一个大家可能都知道的例子，影星安吉丽娜·朱莉的家族携带了一个恶性的变异基因，体内的BRCA1基因出现突变，所以很容易罹患恶性的乳腺癌和卵巢癌，她的妈妈和姨妈都因此而死。

所以在通过基因检测发现自己也有这个突变基因后，她对自己的乳腺和卵巢做了预防性切除，防止它们癌变。之后朱莉也经常在媒体发声，唤醒人们对这种恶性基因突变的关注。

这当然是一件大好事。但是如果带入基因编辑的视角，你会发现，相比预防性手术切除，更好的办法或许是，在朱莉的卵子里，彻底编辑修改BRCA1基因，让朱莉的所有子孙后代再也不用担心被这个基因突变威胁。

这就是一种预防疾病的措施。

你可能会说，预防疾病有什么不妥吗？这取决于你如何看待这个问题。

如果带有恶性的BRCA1基因突变的人可以通过基因编辑预防疾病，那我们利用基因编辑修改CCR5基因预防艾滋病行不行呢？通过修改人体的HA基因预防流感呢？

要知道，人类社会一直都处于持续、永久地被多种疾病威胁的状态中。那是不是说，每个人都会有修改基因的冲动和需要呢？

我们继续沿着这个思路推演。假设治疗和预防疾病都被允许，那如果有人想用基因编辑进行改善呢？这样还可以么？

比如说，今天很多人喜欢“网红脸”，特别是双眼皮尖下巴小嘴巴高鼻梁。而我们又知道，这些性状或多或少是基因决定的（实际上绝大多数人类性状中，基因都是第一位的决定因素）。那如果找到了双眼皮基因，找到了锥子脸基因，我们应该允许大家用基因编辑技术去定制自己的孩子么？

更严重的是，不只是长相，人的智商也有80%的因素是遗传决定的，甚至人的性格，也有一半因素通过遗传决定。

虽然今天我们还没找到调节智商和性格的关键基因（这些性状大概率是好多基因共同影响的结果），但是如果真的找到了，我们能阻止父母来人工“改善”自己孩子的基因吗？

如果可以，那这本质上就是一代人在用当下的流行观念，来塑造下一代，甚至很多代后代的遗传信息。而流行观念，本身其实是一个特别容易变化、也特别容易被操纵的东西。

这是不是一件非常危险的事情呢？是的。

首先，这么做破坏了遗传多样性。

这里我们来详细说一下上文提到的优生学，为什么不对？为什么不应该、也不能人为设计标准来对人类的特性做筛选？

除了伦理道德和人文主义的约束外，更重要的原因是，这样做会破坏人类基因库的多样性。

而在基因层面，“须知参差多态，乃幸福的本源”。

举个例子。刚才我们提到的镰刀型贫血症的基因，今天全世界有超过4000万人携带这个基因，每年因此死亡的有10万人。你可能会想，这样的基因为什么没有被自然选择淘汰？

秘密藏在这幅图里。

这两张图，左边是镰刀型贫血症基因突变的分布，右边是疟疾分布。两者有很高的重合度。原因在于，虽然镰刀型贫血症的基因突变会导致疾病，但同时，也会让人对疟疾有一定的抵抗力。

在没有特效药的远古时代，疟疾是非洲热带雨林的第一杀手。所以能让人抵抗疟疾的基因型一定会具有生存优势，并且流传下来。

既然这样一个在我们今天看来，觉得非常糟糕的基因突变，曾经可能无比重要。那么，一些我们如今觉得优良的基因突变，会不会在未来成为大麻烦？或者我们今天觉得糟糕的基因突变，会不会在未来会有大用处？

这就是基因多样性的重要性。而滥用基因编辑技术，会破坏这种多样性。

而更长远的担忧在于，基因编辑会不会塑造永恒的社会不平等？

我们当然知道，社会不平等是个普遍存在的现象，《21世纪资本论》里的数据就说明，在人类历史大多数时候，钱生钱都要比劳动赚钱更容易，财富是有马太效应的。

而且财富可以通过教育间接地实现隔代遗传。比如我们都知道的，家庭收入会影响子女的教育水平。

但是无论如何，总还有穷人翻身、实现阶级流动的可能性对吧？

然而，基因编辑技术一旦流行，有钱人就会有很大的几率，率先给自己的孩子使用这些技术，把某些有竞争力的基因给“固化”下来，让阶级永久不平等下去。要知道，任何一项新技术刚刚出现时，一定拥有较的高门槛，一定是让一小部分人先受益，基因编辑也不例外。

关于这一点，在大刘的一个短篇科幻《赡养人类》中，有非常深刻的描绘，推荐大家去看看。我在这里就不做过多的展开了。

今天的分享大致就是这些，最后来总结一下，人类对基因和遗传的利用，开始于农业时代，并且在最近几十年通过基因治疗和基因编辑技术得到了发扬光大。

这些技术的应用会产生美好的结果，特别是对遗传疾病的治疗。但是也必须强调，这些技术的滥用可能会在很多方面动摇人类当下的道德基础和社会结构，所以需要非常谨慎地对待。

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