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CTM期刊 | 一种新的靶向RANKL的黄酮苷通过抑制NFATc1和活性氧而防止骨质疏松症的发生

XD - 程欣 Wiley威立 2022-09-22



成骨细胞和破骨细胞参与调节的骨形成和骨吸收是一个十分复杂的生理过程。因为骨在持续不断地进行着重塑,所以维持骨形成和骨吸收的精密平衡对维持骨稳态十分重要。骨质疏松症是一种十分常见的骨稳态疾病。随着世界人口老龄化的日益严重,骨质疏松症已经给整个社会带来了很大的经济负担。因此目前急需找到可以有效预防和治疗骨质疏松症的策略。可以抑制破骨细胞活性和破骨细胞分化的治疗药物因为有助于增加骨质成分,所以目前是治疗骨质疏松症的一线药物。

在破骨细胞形成过程中,多个巨噬细胞的祖细胞(单核细胞)会融合在一起从而形成破骨细胞。破骨细胞可以吸收骨组织。这个过程主要受两种细胞因子的调节:巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子kappa-B配体的受体激活因子(RANKL)。RANKL和RANK之间的相互作用可以直接招募TNF受体相关因子6(TRAF6)的到来,并激活一系列细胞内分子,其中包括已激活B细胞中的核因子kappa轻链增强子(NF-κB),有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和Ca2+信号通路,进而刺激破骨细胞相关下游因子的表达,例如已激活T细胞的核因子1(NFATc1)。NFATc1可以促进靶标因子的表达,其中包括TracpCathepsin KV-Atpase D2。NFATc1还可以刺激破骨祖细胞的成熟,增加破骨细胞相关蛋白的活性。因此人们认为NFATc1是破骨细胞分化,破骨细胞融合和骨质吸收过程中调节基因表达的关键性转录因子。M-CSF也是破骨祖细胞增殖和生存过程中的必要因子。




2021年5月20日,Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了广州 QiushiWei 教授团队的最新成果 “ A novel RANKL-targeted flavonoid glycoside prevents osteoporosis through inhibiting NFATc1 and reactive oxygen species”[6] ( 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 )。


骨质疏松症的特征是破骨细胞活性增强,从而导致过多的骨质吸收。NFATc1的激活和活性氧(ROS)的聚积是导致破骨细胞生成的重要因素。刺槐苷(Rob)是一种黄酮苷。作者之前的研究表明 Rob 具有抗炎和抗氧化作用。但是Rob在维持骨稳态中的作用至今还不十分明确。本项研究的目的是探讨在卵巢切除(OVX)小鼠,是否Rob可以通过抑制破骨细胞的生成而防止骨质吸收,以及其相关的分子机制。



通过蛋白配体分子对接试验发现Rob和RANKL之间是相互对接的。在RANKL 刺激过的骨髓巨噬细胞(BMMs)中加入了Rob,并用抗磷酒石酸酸性磷酸酶阳性(TRAcP)染色试验和羟磷灰石吸收试验评估Rob对破骨细胞活性的影响。用H2DCFDA 和 MitoSox红染色监测破骨细胞中 RANKL 导致 ROS的生成情况。用Fluo4染色,western杂交,实时定量PCR试验对经典的信号通路(例如NF-κB,ROS,钙离子震荡和 NFATc1介导的信号通路等)进行检测。此外用OVX小鼠模型模仿雌激素缺失导致的骨质疏松症,并评估Rob在体内对OVX小鼠的治疗作用。



结果表明Rob可以与预测的RANKL结合位点发生特异性结合。在体外Rob以剂量依赖性方式抑制RANKL介导的破骨细胞生成。Rob在低剂量时不会出现明显的细胞毒性。此外作者还发现Rob可以消减 RANKL导致的线粒体ROS的生产,同时促进ROS消化酶的活性,并最终导致细胞内ROS水平的降低。ROS可以消减 RANKL 激发的 MAPK 和 NF-κB 信号通路,并进而阻断NFATc1信号通路和TRAcP的表达。此外Rob可以通过下调破骨细胞靶向基因(Acp5Cathepsin KAtp6v0d2Nfact1c-Fos 和 Mmp9 等)和减少钙离子震荡而抑制破骨细胞的增殖。体内试验表明在OVX小鼠,Rob可以通过抑制破骨细胞的活性和功能而减少骨质吸收。        



总之本项研究表明Rob可以通过靶向RANKL而抑制破骨细胞的活性。可见Rob是治疗骨质疏松症的潜在药物。

 


REFERENCES

1. Florencio-Silva R, Sasso GR, Sasso-Cerri E, Sim.es MJ, Cerri PS. Biology of bone tissue: structure, function, and factors that influence bone cells. Biomed Res Int. 2015;2015:421746.

2. Chen X, Wang Z, Duan N, Zhu G, Schwarz EM, Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions. Connect Tissue Res. 2018;59:99–107.

3. Sozen T, Ozisik L, Basaran NC. An overview and management of osteoporosis. Eur J Rheumatol. 2017;4:46–56.

4. Nardone V, D’Asta F, BrandiML. Pharmacological management of osteogenesis. Clinics (Sao Paulo). 2014;69:438–446.

5. Xiao Y, Palomero J, Grabowska J, et al. Macrophages and osteoclasts stem from a bipotent progenitor downstream of a macrophage/osteoclast/dendritic cell progenitor. Blood Adv. 2017;1:1993–2006.

6. Hong G, Chen Z, Han X, et al. A novel RANKL-targeted flavonoid glycoside prevents osteoporosis through inhibiting NFATc1 and reactive oxygen species. Clin Transl Med . 2021;11:e392.





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