AMEM | 《动物模型与实验医学（英文）》新冠肺炎专栏回顾
2019 年末至今，由重症急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引发的新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）席卷全球，造成了严重的公共卫生危机。AMEM面对新冠疫情的肆虐，始终保持高度的敏锐性和使命感，着眼于新冠肺炎动物模型、新冠肺炎与基础疾病共病及免疫加强等多个关键科学问题，快速进行了相关科研成果的传播，并通过开放获取的形式，与广大科研工作者进行了共享交流；同时为我国新冠肺炎研究成果尽快在全世界发布，争取学术话语权，做出了积极贡献。本文总结了AMEM新冠肺炎专栏内容，以期为新冠肺炎发生机制、预防和治疗的更深入研究提供有意义的启示。
1. 中国医学科学院建立国际上首个新冠肺炎恒河猴模型，当选“中国生命科学十大进展”
https://doi.org/10.1002/ame2.12108
Yu P, Qi F, Xu Y, Li F, Liu P, Liu J, Bao L, Deng W, Gao H, Xiang Z, Xiao C, Lv Q, Gong S, Liu J, Song Z, Qu Y, Xue J, Wei Q, Liu M, Wang G, Wang S, Yu H, Liu X, Huang B, Wang W, Zhao L, Wang H, Ye F, Zhou W, Zhen W, Han J, Wu G, Jin Q, Wang J, Tan W, Qin C. Age-related rhesus macaque models of COVID-19. Animal Model Exp Med. 2020 Mar 30;3(1):93-97. doi: 10.1002/ame2.12108. PMID: 32318665; PMCID: PMC7167234.
动物模型对于阐明病毒感染的发生机制、发展规律以及药物和疫苗评价十分关键。中国医学科学院医学实验动物研究所新冠肺炎攻关团队建立了与年龄相关的SARS-CoV-2感染恒河猴模型。阐述了不同年龄恒河猴经气道感染SARS-CoV-2后，临床症状、病毒复制、胸部X光、组织病理学变化和免疫反应等方面的变化。在SARS-CoV-2攻毒后的14天内，老龄猴的鼻咽拭子、肛拭子以及肺的病毒复制比青年猴更活跃。青年猴和老龄猴的呼吸道中检测到病毒载量在感染后3天达到峰值。此外，从感染后3天到11天，老龄猴肛拭子中持续检测到病毒，其病毒载量高于青年猴。恒河猴模型发展出典型的间质性肺炎，其特征是肺泡间隔增宽并伴有炎症和水肿，尤其在老龄猴的肺脏中表现出弥漫性、重度间质性肺炎的病理变化，并且在肺泡上皮细胞和巨噬细胞中检测到病毒抗原。X线片显示老龄猴在感染后5天双侧肺叶和左下肺叶有明显的毛玻璃样变化，以及双侧肺上叶有斑片状病变。
图1.1：不同年龄恒河猴感染新冠病毒后影像学及病理学改变
该工作很好地模拟了临床人类COVID-19的发病特点和老年人重症化率更高的特征，为COVID-19致病机制的深入研究以及药物和疫苗的研发提供了与人类疾病最为接近的动物模型工具。该项研究作为知识创新类项目“新冠肺炎动物模型的构建”，已当选中国科协生命科学学会联合体评选的“2020年度中国生命科学十大进展”。该研究成果发表于《动物模型与实验医学(英文)》杂志（Animal Models and Experimental Medicine，2020;3:93-97），目前已被引用156次。
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2. SARS-CoV-2感染加重患有心血管疾病和糖尿病的小鼠疾病表型
https://doi.org/10.1002/ame2.12155
Ma Y, Lu D, Bao L, Qu Y, Liu J, Qi X, Yu L, Zhang X, Qi F, Lv Q, Liu Y, Shi X, Sun C, Li J, Wang J, Han Y, Gao K, Dong W, Liu N, Gao S, Xue J, Wei Q, Pan S, Gao H, Zhang L, Qin C. SARS-CoV-2 infection aggravates chronic comorbidities of cardiovascular diseases and diabetes in mice. Animal Model Exp Med. 2021 Mar 6;4(1):2-15. doi: 10.1002/ame2.12155. PMID: 33738432; PMCID: PMC7954823.
流行性疾病调查发现，患有基础性疾病的病人在感染新冠后表现出更强的致病性和更高的致死率，但具体原因并不清楚。中国医学科学院医学实验动物研究所基因工程技术课题组、病理课题组和感染性疾病课题组的研究人员，通过构建携带人源ACE2的腺病毒，结合已有的心肌病小鼠模型和糖尿病小鼠模型，快速建立新冠病毒感染的共病小鼠模型，研究已有基础性疾病对新冠病毒感染的影响和机制。研究使用了阿霉素诱导的心肌病小鼠模型、CTnTR141w心肌病转基因小鼠模型和ob/ob糖尿病小鼠模型，在利用携带人源ACE2的腺病毒感染小鼠肺部5天后，感染SARS-CoV-2，观察小鼠的体重变化、病毒载量，肺组织病理等。结果发现，相对于对照小鼠，具有基础性疾病的小鼠在感染SARS-CoV-2后，表现出更严重的肺炎和肺组织病理学改变。
图2.1：既往存在的心血管疾病和糖尿病可加重SARS-CoV-2感染期间肺炎的组织病理学变化。
在心肌病共病小鼠模型中，心肌损伤相关标志物表达显著上调，心肌组织表现出更严重的组织学损伤表型，包括心肌纤维化程度、心肌纤维以及神经纤维断裂等。并40%的感染心肌病共病小鼠心肌组织中可检测到新冠病毒存在。对SARS-CoV-2感染引起的病理改变的信号机制分析，检测到ROS累积以及线粒体介导的凋亡信号的激活可能诱发了心肌损伤的加剧。
图2.2：SARS-CoV-2感染加重心血管疾病共病小鼠心肌损伤
在糖尿病小鼠模型中，检测到感染SARS-CoV-2后，空腹血糖升高，胰岛素应答受损，并且共病小鼠表现出骨质疏松表型，通过信号机制分析，这可能是PI3K/AKT/mTOR信号途径受损所致。
图2.3：SARS-CoV-2加剧了糖尿病小鼠模型的血糖调控和骨代谢受损情况
综上，该研究建立了三种心肌病、糖尿病感染SARS-CoV-2的共病小鼠模型，为基础性疾病感染SARS-CoV-2后的病理进程和机制研究提供了动物模型。该研究成果发表于《动物模型与实验医学(英文)》杂志（Animal Models and Experimental Medicine，2021;4:2-15）。
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3. 同源加强免疫可诱导产生针对新冠病毒变异株的交叉中和抗体
https://doi.org/10.1002/ame2.12216
Lv Q, Zhou S, Qi F, Zhang Y, Li F, Liu M, Bao L. Sequentially immune-induced antibodies could cross-neutralize SARS-CoV-2 variants. Animal Model Exp Med. 2022 Feb;5(1):89-93. doi: 10.1002/ame2.12216. PMID: 35213787; PMCID: PMC8879626.
目前上市的 COVID-19 疫苗包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、mRNA 疫苗和重组蛋白疫苗等多种类型，为日趋严峻的COVID-19 疫情防控带来希望。但是随着大流行持续蔓延，出现了奥密克戎（Omicron）等多种 SARS-CoV-2变异株，传播能力更强，并影响疫苗保护效力。加强免疫可使奥密克戎变异株的突破感染率显著降低。目前加强免疫的方式主要有同源加强免疫和序贯加强免疫两种接种形式，二者均都能够进一步提高免疫效果。同源加强免疫的保护作用到底如何？围绕这个问题，中国医学科学院医学实验动物研究所新冠疫情攻关团队第一时间开展疫苗同源免疫是否对突变株具有交叉保护作用研究。设计将恒河猴分为两组，分别接种免疫灭活疫苗 (PiCoVacc)或重组蛋白疫苗 (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical)，通过检测中和抗体来评估不同类别同源加强免疫策略对原毒株（Wh-09）、Delta和Omicron的保护效力。并监测了完成3针灭活疫苗同源加强免疫的6名志愿者的中和抗体水平。
图3.1：同源加强免疫接种策略
动物实验结果显示，同源加强免疫3针灭活疫苗1个月及3个月后，血清中可均可检测出针对Wh-09（野生病毒株）组、Delta变异病毒株、Omicron变异病毒株的中和抗体；应用同源加强免疫3针重组蛋白疫苗1个月和3个月后，同样可在血清中检测出针对Wh-09（野生病毒株）组、Delta变异病毒株、Omicron变异病毒株的中和抗体。志愿者同源加强免疫3针灭活疫苗1个月后，血清中可检测出针对Omicron变异株的中和抗体。
图3.2：完成三针灭活疫苗的恒河猴接种在1个月及3个月，血清中对不同种新冠病毒株的中和抗体滴度
图3.3：完成3针灭活疫苗加强免疫的6名志愿者的中和抗体水平
综上，疫苗同源加强免疫策略可使抗体显著提升，并对不同突变株具有交叉保护作用，其中本文数据提示，全病毒灭活疫苗中和抗体针对不同突变株的交叉效价优于重组蛋白疫苗。本研究为同源疫苗的加强免疫策略的实施提供了数据支撑。该研究成果发表于《动物模型与实验医学(英文)》杂志（Animal Models and Experimental Medicine，2022;5:89-93）。
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4. 温度对新冠病毒稳定性的影响
https://doi.org/10.1002/ame2.12141
Lv Q, Liu M, Qi F, Gong S, Zhou S, Zhan S, Bao L. Sensitivity of SARS-CoV-2 to different temperatures. Animal Model Exp Med. 2020 Dec 29;3(4):316-318. doi: 10.1002/ame2.12141. PMID: 33532706; PMCID: PMC7824962.
SARS-CoV-2病毒传染性强，传播迅速，可通过呼吸道飞沫、气溶胶或接触传播。病毒在环境中的稳定性直接影响病毒传播的效率，其中温度是影响病毒稳定性重要的环境因素。为此，中国医学科学院医学实验动物研究所新冠疫情攻关团队开展研究，检测了SARS-CoV-2病毒在不同温度下的稳定性，为采取有效措施防控SARS-CoV-2传播提供了明确信息。通常，病毒在零度以下易于长期存活，而本篇文章选择的温度值在4℃~40℃下检测病毒的稳定性。结果显示病毒在4℃下最稳定，随着温度升高，稳定性降低。在35℃至40℃下存活不超过1天。当温度升高至40℃时，病毒的失活时间迅速减少到6小时。该研究主要集中在室温至40℃，发现温度越高越不适合病毒的生存。
图4.1：不同温度条件下的病毒滴度
本研究初步展示了病毒稳定性随温度变化的特性，为进一步了解病毒，制定有效的防控策略提供了有力的科学支持。该研究成果发表于《动物模型与实验医学(英文)》杂志（Animal Models and Experimental Medicine，2020;3:316–318）。
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期刊简介
AMEM是一本国际化、开放获取的英文期刊，由中国实验动物学会和中国医学科学院医学实验动物研究所共同主办，与国际著名出版集团Wiley合作出版。在中国科协的大力支持下，于2018年3月创刊，目前为双月刊。AMEM主编为中国实验动物学会理事长、中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川教授。
秦川教授
AMEM致力于为实验动物物种资源，实验动物模型、实验医学、比较医学和转化医学、实验动物技术、实验动物福利等科学研究搭建国际交流平台，是一本注重学科交叉、注重成果转化、引领实验动物科学和实验医学创新发展的专业期刊。
期刊封面展示（从左至右）：
1. 2018年创刊号；
2. 2020年3月份的第一期率先刊出了恒河猴新冠肺炎模型研究成果，入选2020 年度“中国生命科学十大进展”；
3. 2022年封面全新改版，并从季刊改为双月刊。
期刊作者，读者和审稿人来自美国、澳大利亚、德国、日本、巴西、法国、以色列等国家，呈现良好的国际化形势。
期刊品牌定位准确。自2018年创刊至今，共刊载论文172篇。刊载论文既具有实验动物模型的专业特色，又具有显著的学科交叉融合特征。2018、2019和2020年篇均被引频次为6.543, 其中被引TOP10文章如下。
AMEM在2022年，将继续争取优秀论文首发权，对于优质稿件，完全免除APC。同时对下述文章类型，实行50%折扣，包括 Short communication, Technical note, Practice and policy, Meeting report,以及AFLAS Focus 和 Laboratory Animal Welfare and Ethics栏目。另外，期刊在2022年，将继续推进学术前沿和研究热点专栏建设,专栏组稿包括但不限于下述方向：（1）天然药物作用机制研究；（2）人体共生微生物研究；（3）心脑血管疾病；（4）中枢神经系统疾病；（5）病毒与宿主的相互作用研究；（6）干细胞方向；（7）脑科学方向；（8）实验动物福利伦理。欢迎您积极参与期刊专栏建设！
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内容 | AMEM编辑部
排版 | カニ
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