AMEM | 阿尔茨海默病干细胞疗法：实验动物模型的现况概述
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病。其病理学特征表现为Aβ多肽斑块沉积、过度磷酸化tau神经原纤维缠结、神经元死亡、突触缺失和脑萎缩。许多不同疗法用于改善AD 的进程，其中干细胞移植可以减轻AD动物模型的神经病理学，在改善认知障碍和记忆功能障碍方面显示出其固有的优势。本综述概括了 AD 的啮齿类动物模型、干细胞治疗效果、影响因素以及这些变化背后的潜在机制。
来自中国医学科学院医学实验动物研究所的秦川教授、王克维教授等科研人员根据干细胞的组织来源可大致分为三类，包括自体干细胞、同种异体干细胞或诱导多能干细胞。在文献检索过程中，收集了 75 项包含干细胞治疗完整信息的实验动物模型研究。对其进一步分析发现，常见的干细胞类型有脑源性神经干细胞（NSCs）、骨髓源性间充质干细胞（BM-MSCs）、人脐带血源性间充质干细胞（hUCB-MSCs）或胚胎干细胞 (ESC)。自体干细胞是最常用的细胞类型，因为易于分离、无免疫原性和伦理问题。文中详细描述了几种干细胞类型的特征。治疗过程中干细胞输送方式包括外周静脉注射、海马内立体定向注射、脑室内注射，以及无损伤的鼻粘膜途径。这些干细胞移植方法各有利弊，其治疗效果也有待于进一步研究予以确认。
图1：干细胞在治疗阿尔茨海默病中的类型
研究表明复杂的信号调控网络参与干细胞治疗后认知功能的改善。代表性的信号通路和潜在机制总结如下：
a) 神经发生/突触发生。移植干细胞于海马功能区进行神经元转分化，促进神经突触重塑；
b) β-淀粉样蛋白和 tau 病理学。hUCB-MSCs减轻了 tau 的过度磷酸化，显著减少 海马中Aβ肽的沉积并改善 APP/PS1 小鼠的记忆功能；
c) 炎症和免疫调节。BM-MSCs调节外周单核细胞募集、小胶质细胞 M1/M2 极化、促/抗炎细胞因子释放、neurotraphin 介导的突触重塑等 ；
d) 旁分泌和自分泌细胞因子。hUCB-MSCs 可以分泌 GDF-15，促进神经发生和突触形成，上调 galectin-3 以减少 tau 的过度磷酸化，表达 VEGF刺激血管生成， 提高BDNF 和 NGF 等神经营养因子促进神经元修复；
e) 增强突触形成。移植的 BM-MSCs通过释放GAP-43、BDNF修复神经突触连接，也参与调节小胶质细胞和T细胞之间的相互作用介导突触重塑；
f) 新平衡理论。AD 动物模型的干细胞治疗效果受多种机制的综合调控，例如炎症、免疫调节、氧化应激、细胞凋亡、自噬和血管生成等。这些机制通过建立新的局部平衡，改变海马的区域稳态并介导突触功能重建。
图2：干细胞移植通过影响不同类型的细胞改变病理状态，成为治疗阿尔茨海默病的一种新的治疗策略。
虽然大量数据支持干细胞移植改善模型动物的突触可塑性和认知能力，其治疗效果会随着模式动物种类、给药方式、时间间隔、评估指标而改变。干细胞的疗效及其影响因素包括 （1）疗效评价方法；（2）动物模型的选择；（3.）干细胞类型的优化等。此外，干细胞治疗还存在着弱点与限制，例如移植的干细胞在植入不同组织后可以改变其表型和功能，具有诱导肿瘤形成的潜质。干细胞的培养需要标准化，因为不同的方案同样影响治疗效果。干细胞输送技术也需要进一步评估。例如脑部立体定向注射是创伤性技术，通常是一次性治疗，因此其治疗效果和临床应用受到限制。外周静脉多次注射也能改善AD模型的认知能力，但该方法需要进一步的优化与评估。最近鼻粘膜途径证实可以减轻 AD小鼠的认知障碍 ，但是作为一种新的替代方法，其有效性和稳定性必须由未来的研究进行确认。干细胞移植在AD动物模型的治疗中已有数十年的历史，完成了临床前期概念验证并揭示了潜在的治疗机制，大量研究数据的积累为AD的临床试验奠定了基础。可以预见，干细胞疗法将成为治疗 AD 和其他神经系统疾病的优质选项。
引用该论文：
Qin C, Wang K, Zhang L, Bai L. Stem cell therapy for Alzheimer's disease: An overview of experimental models and reality. Animal Model Exp Med. 2022 Feb;5(1):15-26. doi: 10.1002/ame2.12207. Epub 2022 Jan 29. PMID: 35229995; PMCID: PMC8879630.
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期刊简介
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秦川教授
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1. 2018年创刊号；
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3. 2022年封面全新改版，并从季刊改为双月刊。
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期刊品牌定位准确。自2018年创刊至今，共刊载论文172篇。刊载论文既具有实验动物模型的专业特色，又具有显著的学科交叉融合特征。2018、2019和2020年篇均被引频次为6.543, 其中被引TOP10文章如下。
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