Ibrain | 黄岑素通过上调血管内皮生长因子保护皮层神经元免受新生儿缺氧缺血性脑病损伤

新生儿缺氧缺血性脑病（NHIE）是由缺氧引起的围产期新生儿脑损伤疾病，具体表现为细胞损伤、代谢紊乱、血管调节障碍和脑血流减少。NHIE是新生儿快速死亡和中枢神经系统后遗症的主要原因，给家庭和社会造成巨大负担。据估计，数千名患者患有NHIE严重并发症，包括学习障碍、癫痫、脑瘫和智力低下^[1]。到目前为止，NHIE临床治疗的策略包括抗惊厥药、低温、电解质和体液管理，以及阿托品和肾上腺素的应用。然而，由于缺乏对NHIE病理生理学的理解，目前仍然缺乏有效的治疗方法。因此，迫切需要在NHIE发病机制的研究中确定和制定有效的预防和控制措施。

本研究旨在探讨黄岑素治疗NHIE的潜在机制。研究人员成功建立了NHIE模型，通过Zea-longa评分和三苯基四氮唑（TTC）染色发现，缺氧和缺血（HI）损伤可导致显著的神经功能障碍和脑损伤。随后，应用蛋白质芯片检测HI大鼠皮层、海马和肺组织中差异表达的基因，揭示了HI大鼠的皮层、海马和肺组织中血管内皮生长因子（VEGF）的下调。

为了评估VEGF在HI大鼠神经元中的表达和定位，研究人员在对照组和HI组之间的皮质和海马组织中进行VEGF和NeuN免疫荧光双重染色。结果显示，在对照组中，VEGF在右侧皮质和海马神经元中大量表达，HI组明显减少。VEGF的表达与NeuN在左侧皮质和海马的共定位，确定VEGF定位于神经元。此外，VEGF在氧-葡萄糖剥夺（OGD）^[2]神经元中的表达减少，这一点通过黄岑素治疗被逆转。

图1 黄岑素对表达VEGF的神经元生长的影响

众所周知，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族的成员Caspase-3和Caspase-7被认为是细胞凋亡的执行蛋白^[3]。根据蛋白质网络，表明VEGF与这些炎症和凋亡分子之间存在调节关系。研究人员发现，沉默VEGF通过调节黄岑素处理的OGD神经元中的Caspase-3、Caspase-7和IL-1β促进细胞凋亡。

图2与VEGF相互作用的因子及mRNA水平的变化

综上所述，在本研究中，研究人员发现HI损伤后会导致严重的神经损伤和脑梗死，蛋白芯片数据揭示了VEGF在皮质、海马和肺组织中的差异表达及其与神经元的共定位。虽然在OGD神经元中VEGF的表达降低，但在给予黄岑素后明显升高。此外，黄岑素可促进轴突再生并减弱OGD神经元的细胞凋亡，沉默VEGF抑制了黄岑素的作用。因此，干扰VEGF触发OGD神经元Caspase-3、Caspase-7和IL-1β上调可部分抵消黄岑素的疗效，这为HIE的临床治疗提供了新思路。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ibra.12052

参考文献

[1] Ballot D E, Rakotsoane D, Cooper P A, Ramdin T D, Chirwa T, Pepper M S. A prospective observational study of developmental outcomes in survivors of neonatal hypoxic ischaemic encephalopathy in south africa. S Afr Med J. 2020; 110(4):308-312.

[2] Fernandez-Lopez D, Martinez-Orgado J, Casanova I, Bonet B, Leza J C, Lorenzo P, Moro M A, Lizasoain I. Immature rat brain slices exposed to oxygen-glucose deprivation as an in vitro model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Neurosci Methods. 2005; 145(1-2):205-212.

[3] Deng C, Li J, Li L, Sun F, Xie J. Effects of hypoxia ischemia on caspase-3 expression and neuronal apoptosis in the brain of neonatal mice. Exp Ther Med. 2019; 17(6):4517-4521.

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内容 | Imperio

校对和改编 | 熊柳林、Tina

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