锂盐治疗双相障碍：你需要知道的一些事

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“锂盐？你们还在用？”

双相障碍（BD）是一种严重的心理疾病，可增加自杀未遂及自杀死亡风险，严重影响患者的社会及职业功能。90%的患者从导致诊断的首发康复后会有第二次心境发作，因此通常需要长期心境稳定剂维持治疗。

自1949年Cade发现锂盐治疗作用后的数十年里，锂盐一直是双相障碍预防性治疗的关键药物。每名精神科医生对于使用锂盐都有丰富的经验——包括使用注意事项。

过去几十年里，最初是酰胺咪嗪，后来的丙戊酸衍生物，继而是拉莫三嗪，最后为非典型抗精神病药物；维持治疗的药物选择越来越多，锂盐的使用率逐渐下降；至少两个因素在其中起了重要作用：担心锂盐的不良反应/毒性作用；以及锂盐对于许多患者预防作用不够好。

了解锂盐

FDA批准碳酸锂适用于急性躁狂及BD的维持治疗。指南中将锂盐作为BD的首选治疗药物进行推荐。锂盐维持治疗的有效性是基于数十年前的一项安慰剂对照试验，以及近代将锂盐作为新制剂活性药物对照组的研究。近期研究结果支持锂盐的长期心境稳定效果。然而，锂盐对躁狂发作的预防作用显著优于预防周期性抑郁的效果。此外，锂盐可降低周期性BD-II型及BD-I型的复发风险。

虽然锂盐仍是维持治疗的首选药物，但并不适合每位患者。任何的治疗，当考虑使用锂盐时，第一步应该告知患者及其家人锂盐治疗的风险收益以及其他替代选择。

疗效证据

治疗收益方面，锂盐预防自杀的效果十分突出。大多数精神科医生熟知锂盐预防自杀的疗效证据：与安慰剂及其他积极治疗相比，长期锂盐治疗可使自杀风险降低5倍之多。Cipriani及其同事的研究明确了锂盐的此种效果，但该研究未发现锂盐与其他心境稳定剂（酰胺咪嗪、拉莫三嗪、奥氮平）的疗效差异具有统计学意义。Yerevania及Choi的系统综述发现在防止BD患者的自杀行为时，没有药物或药物类与锂盐的证据相当。近期研究证据同样支持锂盐在降低BD发病率及死亡率中的作用。

锂盐还有突出的神经营养作用，这或可介导直接的疾病修饰效应。BD可被视为一种神经进行性障碍，有最佳证据可证明锂盐的神经保护作用。锂盐典型的“认知迟钝”作用也被经验所验证，该药可轻微损伤记忆，影响信息处理速度和创造性。然而，这种损伤作用在治疗6年后不会继续发展，也未在锂盐治疗应答良好的患者中发现。虽然某些证据表明锂盐的神经保护作用只存在于某些治疗应答者中，另有研究发现神经保护作用独立发生。有证据支持锂盐在基本神经认知障碍中的疗效，但无证据证明丙戊酸衍生物的疗效。

询问某些双相患者是否可能从锂盐治疗中受益，或有助于处方医生权衡治疗方案。Grof将通过长期单一锂盐预防性治疗，使双相患者免于疾病困扰的个体定义为“最佳锂盐应答者”。表1描述了此类患者的特征。锂盐治疗研究国际机构的持续工作承诺会进一步推动对锂盐治疗遗传及其他方面预测的理解。对锂盐治疗应答与否或可划分出又一心境障碍亚组——包括部分双相患者及单相患者——某些有明显发作，复发病程的患者。表2比较了与其他心境稳定剂相比，锂盐维持治疗的益处。

安全性考量

1、过量

当患者们开始意识到锂盐长期维持治疗的益处时，他们必然会开始担心相关的不良反应。我们应该权衡锂盐与其他替代药物治疗的风险与受益：丙戊酸衍生品及酰胺咪嗪与许多潜在系统性不良反应有关；拉莫三嗪可以说“仅”需担心皮疹危险——但对急性躁狂的疗效不好；多数非典型抗精神病药物有代谢综合征及迟发性运动障碍双重风险。表3对锂盐与其他心境稳定剂的不良反应风险进行比较。

推荐的维持血清锂盐浓度为0.5或0.6至0.8 mEq/L；某些指南推荐突出症状患者的锂盐血清浓度为0.8至1.0 mEq/L。多数指南推荐密切监测锂盐血清水平直至情绪正常，随后12个月中每3至6个月检测一次，自此每隔6至12个月检测一次。此后若引入可改变血清锂浓度的因素或患者出现复发时，或剂量改变后，还需要进一步的监测。应教育患者血清锂水平及可影响血清锂浓度的因素（表3）

锂盐的治疗指数相对狭窄。临床医生需对潜在严重风险及锂盐毒性的临床表现保持警惕。血清浓度仅需高于有效血药浓度上线25%（如1.2 mEq/L）就可引发临床毒性。高水平锂盐暴露的强度及持续时间都可带来严重的毒性作用。老年患者或可在较低的血清浓度下出现临床毒性。

血清锂浓度超量至2至3 mEq/L可给患者带来永久的残留肾毒性及神经毒性。血清锂浓度超过4mEq/L和/或患者出现急性肾功能衰竭、CNS或其他严重临床失代偿时，需要进行透析。在可增加锂盐毒性的情况下需密切监测锂盐水平——特别是在老年患者中——如脱水及NSAIDs或血管紧张素间的药物相互作用——转换酶抑制剂及噻嗪类利尿剂。

2、肾功能

众所周知，锂盐对肾功能的影响包括：损伤尿浓缩能力导致烦渴、多尿及肾性尿崩症；肾功能损伤性肾病。尿浓缩能力受损较常见，并且具有速发性及剂量依赖性，某些情况下具有一过性，并且在女性中较常发生。它通过锂盐诱导抑制糖原合成酶激酶-3β，从而干扰胞外钠离子通道及水通道蛋白-2水转运通道功能性，及皮质集合管主细胞上抗利尿激素和醛固酮。低血清水平，剂量单次给药以及在较严重的病例中，联用阿米洛利（一种胞外钠离子通道保钾利尿剂）或可降低对尿浓缩能力的损伤。噻嗪类利尿剂或有帮助，但需要显著降低锂盐剂量并密切监测，以避免产生毒性。

接受长期锂盐治疗的患者中20%会发生某种程度的肾病。它开始于肾损伤（肌酸酐水平超过1.5 mg/dL），可发展为肾衰竭从而可能需要肾替代治疗（透析或移植）。锂盐导致肾损伤、肾衰竭和/或肾替代治疗的绝对风险由于实践原因较难发现；然而，近期研究明确了长期使用锂盐的严重危害。一项对锂盐治疗不良反应的Meta分析中，McKnight及其同事发现接受锂盐长期治疗的患者中0.5%需要接受肾替代治疗，而一般人群中仅为0.2%。

2014瑞典肾注册研究结果表明锂盐导致肾替代治疗的发生率为1.2%。有最差治疗结局的患者已经接受锂盐治疗超过30年，这表明近几年的密切长期监测及降低锂盐维持治疗剂量或有助于保护患者。Close及其同事比较了1990年后双相患者使用锂盐或其他心境稳定剂的不良反应情况。研究人员发现接受锂盐治疗的患者中肾损伤（10.2% vs 3.1%）及肾衰竭（2% vs 0.7%）的比率显著升高。

另有研究结果提示肾病发病率或随时间增加。研究人员发现1992至1996年间每百万人口会有0.14（95% CI，0.06-0.22）例锂盐导致肾替代治疗的病例，2007至2011年每百万人口会有0.78例（95% CI, 0.67-0.90）。在此期间所有由锂盐治疗导致的肾替代治疗患者比率从0.2%增加至0.7%。

3项控制潜在混淆变量的研究主张锂盐在其中的决定性作用。或因密切研究低估了真正的暴露持续时间，可能肾病发生于数十年的持续暴露之后。当危害比（HR）约为2.5时可能带来较差的结局，如肾病；绝对风险差异很重要：肾替代治疗的伤害需治数（NNH：对病人采用某种防治措施处理，出现一例副作用需要处理的病例数）为330，年龄不满50岁患者的肾衰竭NNH为660，年龄超过50岁患者的NNH为44。

医生需要监测肾病患者的暗示症状及血清肌酸酐/肾小球滤过率估计值。出现肾脏受损的患者需接受更多的深度评估；并且医生需要告知患者替代治疗方案，如可以在密切监测下接受低剂量单一锂盐治疗，或使用其他心境稳定剂。在有显著周期性抑郁风险的次优锂盐剂量维持治疗中可辅助使用拉莫三嗪、喹硫平或复方奥氮平-氟西汀。有显著躁狂/混合发作复发风险的患者可辅助双丙戊酸、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑或酰胺咪嗪。

3、甲状腺功能

与其他心境稳定剂相比，锂盐更常影响甲状腺功能。锂盐可通过一系列机制影响甲状腺轴。研究表明：30%接受锂盐维持治疗的BD患者会发生甲状腺功能减退，这其中的50%超声波检查可见甲状腺肿大（对照组为20%）。女性发生甲状腺功能减退的风险更大。

某些情况下，甲状腺功能减退或由于自我免疫性甲状腺炎，这种情况在BD患者中更常见，与锂盐暴露无关。自我免疫性甲状腺炎或需进一步评估及治疗，甲状腺功能减退不是锂盐治疗的禁忌症。精神科医生可通过为患者补充左旋甲状腺素来控制病情。

建议最初6至12个月间每3个月检测一次促甲状腺激素；推荐此后每6至12个月检测一次（年龄超过45岁女性的频率可提高）。因甲状腺功能正常对心境调节有重要作用，推荐将促甲状腺激素上限从标准的5 µIU/mL降至3 µIU/m/L。住院医生的一个关键教学点就是对接受持续锂盐治疗的BD患者及抑郁急剧发展的患者，留意其甲状腺功能减退情况；因甲状腺功能减退是继发性抑郁的典型原因之一。另外，锂盐诱发甲状腺功能减退可导致躁狂。

4、高钙血症及甲状旁腺功能亢进

由于锂盐对甲状旁腺钙敏感性的直接作用，锂盐导致高钙血症及甲状旁腺功能亢进。一项研究中，8.6%接受锂盐治疗的BD患者被发现存在甲状旁腺机能亢进。新指南推荐在基线及后期治疗中周期性的监测钙水平（而非常规甲状旁腺激素）。同时需要告知患者不良反应包括可能引发甲状旁腺腺瘤,从而可能需要手术切除。但这类良性肿瘤的手术预后较好。

5、Brugada综合症

FDA将Brugada综合症描述为：一种以心前导联ST-段升高为特征的先天性心律失常，室性心律失常可导致晕厥或猝死风险。因锂盐即使在治疗血药浓度下也会促使Brugada综合症出现，因此作为锂盐治疗的禁忌症。它或由钠离子通道阻断诱发，因此其他精神药物可能也存在此种风险。医生应该警告患者此类风险，告知其若发生不明原因的晕厥应停止使用锂盐并立刻就诊。锂盐可同时影响心房传导及心室传导，当与其他心脏传导效应药物合用或过量使用时需要特别注意。

6、其他安全注意

FDA将锂盐对妊娠期女性的安全性列为D级，因妊娠初期三个月暴露与三尖瓣下移畸形（Ebstein畸形）及其他心血管畸形有关。在最近的致畸研究中，妊娠初期三个月锂盐暴露导致胎儿心血管缺陷的风险为4%，而无致畸暴露的对照组为0.6%。孕期使用锂盐的女性妊娠并发症的发生率超过20%。因在母乳中的浓度较高，锂盐还可通过哺乳母亲对婴儿造成危险。

另一个使用锂盐的注意事项是中断风险。对346名双相患者随访20年发现情感发病率指数始终稳定，与持续用药患者的长期疗效相一致。另一方面，与继续使用锂盐的患者相比，即使在稳定缓解及逐步停药后，患者的周期性复发风险仍明显升高。中断用药还可增加患者的自杀风险。突然停药患者的复发及自杀风险明显高于逐步停药的患者。而且，某些患者停药后疾病或可变为难治性。

结 论

总之，锂盐在降低BD患者的发病率及死亡率中有重要作用。精神科医生可通过谨慎选择长期治疗的患者，教育患者全部的风险收益，定期监测不良反应及血清锂浓度，尽量保持在最低剂量维持治疗，来优化锂盐治疗受益。

医生应该为纵向疾病模式符合Grof“最佳治疗应答者”特征的患者提供预防性锂盐治疗，除非患者存在医学禁忌症或随访可靠性较差。然而，这并不意味着其他情况的患者不能使用锂盐维持治疗。即使无“最佳应答者”特征的患者仍然可能有积累受益，某些时候多数BD患者（或周期性单相抑郁的患者）应当被告知这些。

一种方法是对于单独使用锂盐效果不佳的患者，联合最适剂量的锂盐（来降低短期及可能的长期不良反应）与其他心境稳定剂来确保控制症状/发作。此方法来自锂盐治疗中等-剂量使用研究。在首例结局报告中，第六个月时锂盐联合优化个性化治疗未表现明显优势，但锂盐治疗组患者（平均血清浓度0.4至0.47 mEq/L）接受的非典型抗精神病药物少23%。

观察中等剂量辅助锂盐治疗是否具有自杀预防作用和神经保护益处，可能还需要更长的时间，更不必说神经保护作用。来自这项工作以及锂盐研究国际机构的进一步数据，将有助于我们继续优化锂盐使用。

因此对于“我们是否该继续使用锂盐”的问题，或许我的答案是——未来的回答可能仍然为“是”。

医脉通译自：Tips, Cautions, and Successes in Treating Bipolar Patients With Lithium

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