治疗急性抑郁：SSRIs和TCAs哪家强？ | 来点评
「来点评」栏目正式上线！本栏目立足于领域前沿研究，并邀请国内知名专家分享精彩见解，旨在为国内精神科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
本期「来点评」，我们邀请到了杭州市第七人民医院临床心理科尹岩主任及北京安定医院抑郁症治疗中心张玲主任，对发表于2017年12月的J Psychopharmacol.的一项研究进行点评。
研究简介
既往研究显示，三环类抗抑郁药（TCAs）治疗抑郁症的疗效优于选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）。然而有学者认为，该结论可能受到安慰剂效应等混杂因素的影响。受这一观点的驱动，今年发表的一项荟萃分析[1]中，Juan Undurraga等通过纳入头对头比较研究，对两者治疗抑郁症的疗效进行了比较。结果显示，两者的总体疗效并无显著差异。
然而，直接比较两种活性药物的局限性在于缺乏安慰剂组对照，进而存在两种治疗均无效的可能性。为克服这一局限性，同一组研究者使用了同样的入组标准，纳入了比较TCAs、SSRIs及安慰剂治疗抑郁症疗效的研究，并使用随机效应meta分析比较了上述三种治疗的疗效。本项研究[2]在线发表于2017年12月的J Psychopharmacol. 。
表1 SSRIs、TCAs及安慰剂（Pbo）针对急性抑郁症疗效的成对比较（Undurraga J, 2017）
本次分析共纳入了8项随机对照研究，2,021名急性抑郁症患者被随机分入TCAs、SSRIs或安慰剂组接受治疗，所涉及的TCAs为丙米嗪及阿米替林， SSRIs包括氟西汀、帕罗西汀及舍曲林。
结果显示，TCAs及SSRIs的疗效均显著优于安慰剂（p均＜0.0001），而两种活性治疗之间则无显著差异。该结果进一步验证了前一项meta分析的结果，提示两类药物治疗抑郁症的疗效并无显著优劣之分，且这一结果并非近年来阴性结果研究大量涌现而导致的假阴性现象。
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
从1990年开始，选择性五羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs）在抗抑郁剂市场上开始占据统治地位，但其疗效是否能媲美老牌抗抑郁剂，尤其是三环类（TCAs），并不完全确定。比如Juan Undurraga等在2012年，对之前三十年的有安慰剂对照的随机实验进行Meta分析后发现：TCAs疗效优于SSRIs——和以往一些研究结果并不一致。
为了弄清这个问题，Juan Undurraga[1]等在3个月前的J Psychopharmacol.发表了他对这两类抗抑郁药头对头研究的Meta分析，结果显示，在治疗成人急性重性抑郁（acute major depression），SSRIs和TCAs的总体疗效没有差异。而TCAs治疗的脱落率显著高于SSRIs。
但是，两类药物的直接比较并不一定意味着它们是有效的——因为没有安慰剂这块试金石。Juan Undurraga等[2]又分析了8个随机、双盲、SSRIs和TCAs和安慰剂三组俱全的研究，重复了上一个研究结论，且SSRIs和TCAs都优于安慰剂。作者认为，5年前的研究结果可能受到与安慰剂相关的长期减弱效应的干扰而失真。
虽然作者对纳入研究的受试人群做了比较严格的选择（例如排除了青少年和老年人），但这些meta分析中存在的（实验内和实验间的）异质性仍可能掩盖两种抗抑郁药物可能的效应差异。而最近的研究[2]中只纳入丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等几种药物，也会影响评估两类药物总体效应的检验效能。
由此可以看出，SSRIs和TCAs两代抗抑郁药物疗效相当。SSRIs作为治疗急性重性抑郁的一线选择更多地归功于它们的安全性、耐受性和相对易用性。不过，不是所有的实验都有一致的结论，例如2011年British Medical Journal上发表了的一项大型英国队列研究[3]显示：治疗65岁以上的老年抑郁症患者方面，TCAs的安全性可能优于SSRIs，所以未来还需要提高研究的同质性来增强结果的确定性。
作为证据等级最高的研究类型，系统回顾应该可以回答医生们关注的临床问题，比如不同类型抗抑郁药物之间疗效差异。然而，辩证性的、批判式的思维是临床医生和研究人员的宝贵能力。这个能力在这项研究的研究者们的工作中得到充分体现。
研究者最初对30多年来抗抑郁药和安慰剂治疗急性抑郁的随机对照研究进行回顾后发现，似乎SSRIs的疗效不及TCAs。为了验证这个发现，研究者们又对抑郁急性期SSRIs和TCAs头对头的双盲对照研究进行了回顾，结果显示在符合现代诊断标准的样本中，SSRIs和TCAs之间的疗效差异小到可以忽略不计，并且这种差异很可能是由于几十年来安慰剂效应发生选择性变化的结果，毕竟针对TCAs和安慰剂对照的研究要比SSRIs的相关研究历史长得多。
似乎问题到这里已经可以得到解答，但是研究者们又想到，如果没有安慰剂组进行对照，仅仅两类活性药物的对照研究依然无法排除疗效缺乏对结论的影响。因此，研究者再次选择那些三臂对照研究进行了meta分析，慎重验证了先前的研究结论。
当然，随机对照研究严格的入排标准导致其研究结论依然不能完全适用于真实世界，而长达30多年时间跨度的研究之间进行比较时，混杂的影响因素又何其之多。尽管这一系列的研究结论和临床医生的经验几乎一致，研究者们严谨的思维模式才是临床医生更需要学习的。
文献索引：
[1] Undurraga J, Baldessarini RJ. Direct comparison of tricyclic and serotonin-reuptake inhibitor antidepressants in randomized head-to-head trials in acute major depression: Systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol. 2017 Sep;31(9):1184-1189. doi: 10.1177/0269881117711709. Epub 2017 Jun 21.
[2] Undurraga J, Baldessarini RJ. Tricyclic and selective serotonin-reuptake-inhibitor antidepressants compared with placebo in randomized trials for acute major depression. J Psychopharmacol. 2017 Dec;31(12):1624-1625.
[3] Coupland C, et al. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ. 2011 Aug 2;343:d4551.