哮喘共病抑郁症：SSRIs的价值 | 研究速递
医脉通导读
本项随机双盲对照研究提示，对于哮喘及抑郁症状均较严重的患者，SSRIs类抗抑郁药艾司西酞普兰有望带来躯体及精神症状的双重获益。
证据显示，5-HT同时参与了抑郁及哮喘的免疫应答调节，而SSRIs可通过多种潜在机制，如改善治疗依从性、降低对糖皮质激素的抗性等，在哮喘共病抑郁患者的管理中扮演着重要角色。
哮喘和抑郁都是临床常见的、对患者及社会造成沉重负担的慢性疾病。既往研究显示，两者存在相关性：
一方面，哮喘患者的抑郁症（MDD）终生患病率可达47%；相比于其他慢性疾病，如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎及高血压等，哮喘患者的抑郁症状似乎更重。
另一方面，抑郁症是哮喘预后不良的预测因素，可升高哮喘患者的死亡风险。研究者发现，死亡及接近死亡的哮喘患者中，有44%存在社会心理诱因，提示更严重的哮喘可能对精神科共病尤为易感，可能需要专业的精神心理治疗。
尽管哮喘共病抑郁的比例很高，但探讨抗抑郁药针对此类共病患者疗效及安全性的对照研究很少。很多医生包括精神科会诊医师担心，抗抑郁药对这些患者的疗效不佳，甚至可能通过某些机制加重呼吸疾病，造成严重后果，在用药时颇感纠结。因此，研究者尚需开展高质量研究，以评估抗抑郁药能否改善哮喘共病抑郁患者的躯体及精神转归。
研究简介
近期，来自美国德克萨斯大学西南医学中心等机构的研究者开展了一项为期12周的随机双盲平行对照研究，旨在评估常用抗抑郁药艾司西酞普兰治疗哮喘共病抑郁门诊患者的疗效及安全性。研究者提出假设：对于抑郁及哮喘症状均较重、经常需要口服糖皮质激素控制哮喘症状的共病患者，艾司西酞普兰治疗可降低其抑郁严重度，改善哮喘的控制，减少口服糖皮质激素的使用。
2010年7月21日至2015年2月18日间，本项研究共纳入了139名年龄18-70岁的门诊患者，哮喘诊断明确，正在接受抗哮喘治疗，过去6个月至少曾有一次哮喘相关就诊，7项哮喘控制问卷（ACQ）总分≥1；同时罹患抑郁症，基线17项汉密尔顿抑郁量表（HRSD17）总分≥15。排除标准包括存在精神病性症状、共病其他严重精神障碍、吸烟、认知损害、当前使用抗抑郁药、自杀风险较高、过去2周内曾调整抗哮喘药物等。
研究者以1:1的比例将受试者随机分入艾司西酞普兰组（10mg/d）或安慰剂组，并基于基线抑郁症状及近期哮喘严重度将受试者分为两类：
症状严重度高：基线HRSD17总分≥20，且过去12个月内曾接受过≥3个疗程的口服糖皮质激素治疗（哮喘显著恶化的标志）
症状严重度低：基线HRSD17总分＜20，和/或过去12个月内曾接受过＜3个疗程的口服糖皮质激素治疗。
受试者每2周接受一次评估，若第4周时HRSD17总分较基线下降＜30%，且无显著不良反应，则加量至20mg/d。研究者使用多层线性模型对总体样本及不同严重度患者的主要转归，包括抑郁症状（基于HRSD17及自评版抑郁症状学问卷[IDS-SR]）及哮喘（基于ACQ）的改善、口服糖皮质激素的使用等进行了分析及比较。
本项研究于2月23日在线发表于Journal of Allergy & Clinical Immunology: in Practice（影响因子 5.317）。
研究结果
139名受试者中，99人拥有至少2次随访数据，并被纳入了分析。
若将症状严重度不同的患者合并分析，艾司西酞普兰组与安慰剂组在哮喘症状及口服糖皮质激素应用方面无显著差异；艾司西酞普兰在IDS-SR的改善上呈现优于安慰剂的趋势，但未达到统计学意义（b = 0.97; SE = 0.53; t = 1.83; P = 0.07; d = 0.43）。
图1 艾司西酞普兰组（黑色）与安慰剂组（白色）的ACQ减分情况；左：症状严重度低 右：症状严重度重（Brown ES, et al. 2018）
然而，若分别针对症状严重度不同的患者进行分析，研究者发现：针对完成研究的症状严重度高的受试者（n=21），相比于安慰剂，艾司西酞普兰可显著改善受试者的哮喘症状（如图1，P = 0.04, d = 1.04）及口服糖皮质激素使用（P = 0.04, d = 1.00），差异具有统计学意义。然而，艾司西酞普兰组与安慰剂组受试者的抑郁症状改善无显著差异。
艾司西酞普兰的耐受性良好，两组在副作用方面无显著差异。
讨论
上述研究结果部分验证了研究者此前提出的假设。尽管由于样本量较小及脱落率较高等因素，造成部分转归上的差异未达到统计学意义，但总体而言，对于哮喘及抑郁症状均较严重的共病患者，以艾司西酞普兰为代表的SSRIs可能带来抑郁及哮喘症状的双重获益，且后者获益（如改善哮喘症状控制及减少口服糖皮质激素的使用）的效应量可能较为可观。然而，对于病情相对较轻的共病患者，抗抑郁药治疗的收益仍有待进一步确认。
事实上，已有大量研究显示，抗抑郁药的抗抑郁疗效与抑郁症状严重度密切相关。例如有meta分析显示，针对轻中度抑郁（基线HRSD总分≤18），抗抑郁药的平均效应量很低（d = 0.11）；针对相对较重的抑郁（基线HRSD总分19-23），效应量仍不高（d = 0.17）；针对严重抑郁（基线HRSD总分≥23），效应量则达到中度（d = 0.47）。受困于样本量，本项研究未能观察到抑郁症状的显著改善也在情理之中。
艾司西酞普兰是一种有效且耐受性良好的SSRI类抗抑郁药，临床应用广泛。该药同时是一种较为纯粹的5-HT能抗抑郁药；证据显示，5-HT同时参与了抑郁与哮喘免疫应答的调节，而在症状性哮喘（而非无症状性哮喘）患者中，5-HT水平与哮喘严重度及一秒用力呼气容积（FEV1）相关。这也可以解释，艾司西酞普兰为何在症状较严重的哮喘患者中尤其有效。此外，艾司西酞普兰还可通过多种潜在机制改善患者对抗哮喘药物的应答，包括改善治疗依从性、降低患者对糖皮质激素的抵抗性等。
尽管本项研究也存在若干局限性，包括上文提到的样本量及脱落率问题，以及未纳入70岁以上及吸烟的患者等，但总体而言，研究进一步提供了有关5-HT同时参与哮喘及抑郁病理生理学进程的证据，而艾司西酞普兰则可能为病情严重的共病患者带来获益。未来应在更大规模的研究中验证上述结果，并探讨不同5-HT能系统（如5-HT转运体及5-HT受体亚型）所扮演的角色，旨在最终改善患者的双重转归。
文献索引：Brown ES, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Escitalopram in Patients with Asthma and Major Depressive Disorder. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Feb 23. pii: S2213-2198(18)30037-0. doi: 10.1016/j.jaip.2018.01.010. [Epub ahead of print]