躁狂发作的急性期治疗：2018版CANMAT/ISBD双相障碍指南（一） | 指南共识

目录

3.1 躁狂的临床表现（略）

3.2 躁狂患者激越的管理

3.3 躁狂发作的急性期治疗

3.3.1-3.3.5 药物推荐及治疗步骤

3.3.6 不建议用于躁狂急性期治疗的药物

3.3.7 无具体推荐/需要进一步研究的药物

3.3.8 有助于指导治疗选择的临床特征

2005年，加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）发布了第一版双相障碍管理指南，并分别于2007、2009及2013年进行了更新，其中后两次更新为CANMAT与国际双相障碍学会（ISBD）合作完成。CANMAT/ISBD双相障碍管理指南充分反映了近年来双相障碍诊疗领域的前沿进展，已成为具有高度权威性的国际性指南，在全球双相障碍临床实践中扮演着重要角色。

2018年，CANMAT/ISBD再度对双相障碍治疗指南进行了更新，全文于3月14日在线发表于ISBD官方会刊Bipolar Disorders。本次更新为针对指南的全本修订，带来了若干重大变化，包括一线及二线治疗推荐的等级划分等，旨在更好地协助临床医师选择具有循证学证据的治疗药物。

以下该指南中躁狂急性期的管理要点：

    3.1 躁狂的临床表现    

（略） 

    3.2 躁狂患者激越的管理    

激越在躁狂患者中很常见，尤其是伴混合特征的躁狂患者。DSM-5中，激越的定义为“伴有内在不安感的过度运动”，由轻至重可表现为踱步、坐立不安、不合作、威胁他人及攻击行为等。严重的激越需要立即处理，以缓解患者的痛苦，避免危险行为的发生，并为躁狂症状的评估创造条件。

鉴于此时患者的激越往往是躁狂的临床表现，因此一般认为，可快速起效的抗躁狂药物也可有效改善激越。如果患者本人愿意口服药物，则应优先考虑起效速度快的口服抗躁狂药物。若此举无效，则应考虑其他治疗药物，如表11：

（点击看大图）

表11 躁狂患者激越的药物选择；c 26.3%的患者接受了2-3次10mg注射；d 给药后2小时评估；e 剂量并非专门针对双相障碍，也包括精神分裂症及其他诊断（Yatham LN, et al. 2018）

需要指出的是，表中的药物剂量均为研究中所使用的剂量，在获得疗效及安全性证据的同时，部分药物的剂量可能与日常使用的规格存在出入。另外，针对激越患者的全面评估（如躯体状况等）同样重要，有助于医生选择安全及有效的剂量。

    3.3 躁狂发作的急性期治疗    

针对躁狂发作，各种药物的疗效及推荐等级如表12：

（横屏查看，点击看大图）

表12 躁狂发作急性期治疗的一线及二线药物推荐，同一类别位置靠上者优先级更高（Yatham LN, et al. 2018）

（绿色符号代表阳性证据等级，红色符号代表阴性证据等级，加减号代表安全性/耐受性/极性转换对选药的影响。符号系统意义详见《2018年CANMAT/ISBD双相障碍指南即将更新》）

表中一线及二线药物的优先级划分并非仅仅基于抗躁狂疗效，同时也考虑了这些药物预防躁狂/抑郁发作及治疗双相抑郁的疗效，以及安全性、耐受性、心境转相风险等因素，表中位置靠上的治疗手段优先级更高。除非存在其他因素，如患者既往对某种治疗无应答，或对特定治疗手段有所偏好或偏恶，否则应从上到下依次考虑治疗手段。

尽管一线联合治疗在一线单药治疗下方单独进行了介绍，但这并不意味着需要尝试所有单药治疗后才能考虑联合治疗，而是由医生具体情况具体分析，需要参考的因素包括对治疗起效速度的需求、患者既往是否有单药治疗效果不佳史、躁狂严重度、对联合治疗的耐受情况、患者个人意愿等。一旦确定采用单药或联合治疗，即可在对应的门类由上至下依次选择治疗。本指南同时建议在治疗1周及2周后评估疗效及耐受性，并进行相应的治疗调整。

3.3.1 第一步

回顾总体原则及评估用药状态

面对处于躁狂状态的患者，应立即评估以下各项：攻击风险、暴力风险、对他人的威胁、自杀风险（尤其是伴混合特征者）、自知力水平、依从治疗的能力、共病（包括可能加重或导致患者临床表现的物质使用障碍）及社会心理治疗网络的可用性等。体格检查及实验室检查也需要开展，但不合作的患者可能会加以拒绝。医生应基于总体评估结果，确定最适合患者的治疗环境（如急诊处理或收入院）。

开始抗躁狂治疗前，须排除症状继发于非法物质滥用、某些药物、其他治疗及一般躯体/神经系统疾病的可能性；但事实上，即便患者存在这些原发病因，也可能需要给予短期对症治疗。除此之外，还需要排除潜在的持续因，如处方药、非法物质使用/滥用、内分泌疾病等。任何躁狂患者均应停用正在使用的抗抑郁药。

如果患者既往已被明确诊断为双相障碍，则应立即开展抗躁狂治疗；如果首次因躁狂症状就诊，建议在停用抗抑郁药、获取旁系信息后的一段时间内加以观察，判断症状是否持续存在，以及是否需要抗躁狂治疗。应支持患者停用刺激神经的物质，包括咖啡因及酒精。应评估当前及过去的治疗，包括用药是否合理、剂量如何、血药浓度及是否有效，以指导后续治疗选择。若患者既往有物质滥用史，应注意管理戒断症状。

当躁狂症状缓解时，应开展行为治疗及宣教，以提高患者对后续治疗的依从性，减轻残留症状，发现复燃/复发的早期征象，以及促进功能恢复。

3.3.2 第二步

开始及优化治疗，检查依从性

无论是尚未接受治疗的患者，还是正在接受非一线治疗的患者，均建议采用一线单药或联合治疗手段开始治疗。

一线单药治疗

大约50%的患者在接受单药治疗3-4周后即可实现躁狂症状的显著改善。推荐锂盐、喹硫平、双丙戊酸钠、阿塞那平、阿立哌唑、帕利哌酮（＞6mg）、利培酮、卡利拉嗪（均拥有1级证据）作为一线治疗。总体而言，上述药物疗效相当（Cohen’s d 0.32-0.66，效应量小至中）。

尽管这些一线药物治疗急性躁狂的疗效相仿，但如前所述，仍建议优先选择表中位置靠上者；除非存在患者方面的原因，此时可考虑跳过某些治疗，选择位置相对靠下的药物。例如，锂盐应作为急性躁狂的第一选择，除非存在某些特定原因，如患者伴有混合特征、共病物质使用或既往对锂盐治疗应答不佳，详见3.3.8部分。

卡马西平、奥氮平、齐拉西酮及氟哌啶醇同样拥有疗效方面的1级证据，但由于安全性/耐受性风险被下调为二线治疗。

一线联合治疗

推荐喹硫平、阿立哌唑、利培酮及阿塞那平与锂盐或双丙戊酸钠联用，作为躁狂急性期的一线联合治疗。相比于单用锂盐或双丙戊酸钠，联合治疗的疗效更优，尤其是基线症状严重度较高时。

一般而言，联合治疗的优先级高于心境稳定剂单药治疗；原因在于，临床研究中联合治疗有效的患者较单药治疗多20%左右。还有一些证据显示，联合治疗优于抗精神病药单药治疗，尽管研究相对较少。例如，喹硫平联合锂盐的疗效优于单用喹硫平。尽管奥氮平同样拥有1级证据，提示奥氮平联合其他药物优于奥氮平单药治疗，由于其耐受性/安全性问题，奥氮平联合治疗被下调为二线治疗。

决定采用单药治疗或联合治疗时，应考虑患者当前及过去的用药情况，优先选择既往可成功改善症状的药物。具体药物的安全性及耐受性，以及某些可预测较好疗效（详见3.3.8）的因素同样需要加以考虑。总体而言，联合治疗时的不良反应多于单药治疗。无论何时，在选择治疗手段前均应与患者和/或其照料者进行讨论。

如果一线单药/联合治疗下，患者的症状并未得到控制，在考虑联用其他药物或更换药物前，应首先优化剂量，考虑是否存在治疗不依从的问题并加以处理，以及考虑潜在的物质使用问题。鉴于几乎所有抗躁狂药的疗效在1周内即可显著优于安慰剂，理论上治疗1-2周内疗效即可显现。如果治疗剂量下2周内无显著疗效，且其他因素可以排除，则应考虑换药或联用其他药物。

3.3.3 第三步

联合其他药物或换药（其他一线药物）

如果一线药物单药或联合治疗效果足量治疗效果不佳，或无法耐受，下一步应换用或联合另一种一线药物。例外情况是，尽管帕利哌酮及齐拉西酮拥有1级证据，但本指南不推荐在其基础上联合其他药物，因为上述药物缺乏联合治疗带来额外获益的证据（详见3.3.7）。

由于一线治疗药物已拥有大量的疗效证据，以及相对理想的安全性与耐受性，因此只有在多种一线治疗失败后，才建议使用二线或三线药物。

3.3.4 第四步

联合其他药物或换药（二线治疗）

二线治疗

如果患者对一线药物应答不佳，则应考虑二线治疗，包括奥氮平、卡马西平、齐拉西酮、氟哌啶醇单药治疗，以及奥氮平联合锂盐或双丙戊酸钠（均具有1级证据）。上述方案均拥有很强的疗效证据，但安全性及耐受性方面的顾虑导致其被归入二线治疗行列。尽管临床应用相当广泛，锂盐联用双丙戊酸钠同样被视为二线治疗，因为其疗效证据局限于非对照研究（3级证据）。

电休克治疗（ECT）同样为二线治疗选择（3级证据）；虽然对照研究证据有限，但有证据显示，80%的躁狂患者在ECT治疗后可获得显著的临床改善。相关研究采用短脉冲ECT，每周2-3次；双额侧电极放置优于双颞侧，因为前者起效更快，且认知副作用更轻。

当所有一线药物治疗均告失败时，应考虑使用二线药物。作为二线药物中位置最高者，此时奥氮平应作为第一选择。

3.3.5 第五步

联合其他药物或换药（三线治疗）

三线治疗

包括氯丙嗪单药治疗（2级证据）、氯硝西泮单药治疗（2级证据）或与氯氮平联合（4级证据），以及他莫昔芬单药治疗（2级证据）。他莫昔芬尽管拥有疗效证据，但由于潜在的子宫癌风险，以及临床经验相对缺乏，故被下调至三线治疗。卡马西平、奥卡西平、氟哌啶醇、他莫昔芬联合锂盐或双丙戊酸钠同样为三线治疗。作用于右前额叶皮质、110%运动阈值的重复经颅磁刺激（rTMS）也可与药物联用。

只有当患者对所有一线及二线单药/联合治疗应答不佳时，才应考虑使用三线治疗。鉴于这些治疗手段的证据非常有限，故难以继续按等级进行排列，而是采用字母先后顺序进行排列。

3.3.6 

不建议用于躁狂急性期治疗的药物

以下药物的抗躁狂效应未在研究中得以体现：别嘌醇（1级阴性证据）、艾司利卡西平/利卡西平（2级阴性证据）、加巴喷丁（2级阴性证据）、拉莫三嗪（1级阴性证据）、Ω-3脂肪酸（1级阴性证据）、托吡酯（1级阴性证据）、戊诺酰胺（2级阴性证据）、唑尼沙胺（2级阴性证据）。

3.3.7

无具体推荐/需要进一步研究的药物

研究不支持帕利哌酮（2级阴性证据）及齐拉西酮（2级阴性证据）联用锂盐或双丙戊酸钠的疗效。考虑到其他非典型抗精神病药在联用锂盐或双丙戊酸钠时的疗效均优于单用抗精神病药，上述结果令人感到意外，可能与研究方法有关。因此，在给出明确推荐之前，仍应进一步开展研究。

奥氮平（2级阴性证据）或利培酮（3级阴性证据）与卡马西平联用时，研究结果为阴性，原因很可能在于卡马西平的酶诱导效应。尽管调整剂量可以克服这一问题，但由于上述药物相互作用具有不可预测性，且有效剂量未得到确立，因此尚不能给出具体推荐。

某些营养制品，如支链氨基酸（3级证据）、叶酸（2级证据）、L-色氨酸（3级证据），以及其他一些尚处于实验阶段的药物，如醋酸甲羟孕酮（3级证据）、美金刚（4级证据）、美西律（4级证据）、左乙拉西坦（4级证据）、苯妥英（3级证据），以及阻断蓝光的眼镜（3级证据），均在与其他抗躁狂药物联用时显示出有效的迹象，但在明确推荐其用于治疗躁狂前，仍应开展更大规模的对照研究。

虽然一项小规模的随机对照研究未显示出维拉帕米的抗躁狂效应，但也有一些证据显示，该药或可与其他药物联用治疗躁狂（4级证据），或单药用于女性躁狂患者（4级证据）。同样，在给出具体结论前，仍需开展更大规模的研究。

3.3.8

有助于指导治疗选择的临床特征

某些临床特征，包括DSM-5的各种标注，或有助于医生在面对众多一线及二线治疗手段时做出最适合具体患者的临床决策。

总体而言：

▲ 对于表现为经典的心境高涨/夸大型躁狂（心境膨胀，无抑郁症状）、既往发作次数较少、呈现躁狂-抑郁-心境正常周期和/或双相障碍家族史阳性（尤其是锂盐治疗有效）的患者，锂盐的优先级高于双丙戊酸钠。

▲ 双丙戊酸钠对于经典躁狂及心境恶劣型躁狂疗效相当。对于既往多次发作、主要表现为易激惹/恶劣心境为主要特征、和/或共病物质滥用，以及有头外伤史的患者，推荐使用双丙戊酸钠。然而，由于存在致畸潜力，针对育龄期女性使用该药时须慎重。

▲ 当患者存在某些特定因素，如头外伤史、共病焦虑及物质滥用、存在分裂情感性障碍的表现（伴有与心境不协调的妄想），或一级亲属无双相障碍病史，卡马西平治疗可能有效。

▲ 若治疗需要更快起效，认为患者存在某些风险，患者既往对单药急性期或维持期治疗仅有部分应答，或躁狂发作更严重时，推荐非典型抗精神病药联合锂盐或双丙戊酸钠。

伴焦虑性痛苦

焦虑症状常伴随躁狂发作而出现，且为后者转归不良的预测因素，表现在躁狂症状更严重、治愈所需时间更长及药物副作用更多。目前尚无研究专门探讨药物针对躁狂发作期间焦虑症状的疗效，但焦虑症状倾向于伴随着心境紊乱的好转而改善。事后分析显示，双丙戊酸钠、喹硫平及奥氮平可能带来抗焦虑获益，卡马西平也可能有效。

混合特征

10%-30%的躁狂患者同时存在抑郁症状，此时病程更严重，致残性更强，患者自杀风险也更高。证据支持优先选用非典型抗精神病药与双丙戊酸钠，两者常需联用。非典型抗精神病药，如阿塞那平、阿立哌唑、奥氮平及齐拉西酮，针对经典躁狂患者的疗效与伴混合特征的躁狂患者相当。

伴精神病性特征（与心境协调或不协调）

至少一半的躁狂发作存在精神病性症状；从理论角度出发，这些症状常伴随躁狂症状的好转而改善。尽管与心境协调的精神病性症状可能不影响躁狂患者的预后，但也有少量证据显示，伴精神病性症状者病情更严重，长期预后更差。

针对此类患者，没有证据显示某种一线治疗优于其他一线治疗，也没有证据显示非典型抗精神病药联合锂盐或双丙戊酸钠优于其他的一线药物组合。然而，临床经验提示，对于伴有与心境不协调的精神病性症状（如夸大妄想之外的症状）的躁狂患者，非典型抗精神病药联合锂盐或双丙戊酸钠似乎更合适。与之类似，若患者存在分裂情感性障碍的可能性，抗精神病药单药或与心境稳定剂联合治疗更合适。

快速循环

双相 I 型障碍患者中，有三分之一存在快速循环特征，即在1年内出现≥4次心境事件发作。甲状腺功能减退、抗抑郁药及物质滥用常与快速循环有关；因此，评估甲状腺功能，以及停用抗抑郁药、神经兴奋剂及其他精神药物至关重要。停用精神活性药物时应逐渐减停，以预防撤药症状，但此时也需要考虑到心境循环的严重度及快速稳定心境的需要。

鉴于尚无证据显示某种一线治疗针对快速循环躁狂发作的疗效优于其他一线药物，选药应主要基于维持期疗效。若患者存在快速循环特征，往往需要联用心境稳定药物，而非单药治疗。一项随机对照研究显示，心境稳定剂三药联合的疗效并不优于两药联合，但该研究存在一些方法学上的局限，进而对结果的解读构成了影响。

季节模式

尽管一些双相障碍患者可能呈现出一定的季节发作模式，但针对双相障碍患者的躁狂及抑郁发作是否呈现一致的季节变异性，加拿大的数据并不一致，也没有证据显示某种药物针对此类患者的疗效更优。

（未完待续）

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