柳叶刀子刊重磅研究：基线抑郁严重度对SSRI疗效的影响 | 研究速递

医脉通导读

本项事后分析显示，排除一小部分基线抑郁严重度极高及极低的抑郁患者后，基线抑郁严重度与基于HDRS-17总分的疗效存在相关性，但与基于HDRS-6分量表总分的疗效无显著相关性。

严重与非严重抑郁患者的HDRS-17总分减分差异并非来自HDRS-6的6个关键条目（抑郁心境、自罪、工作和兴趣、精神运动性迟滞、精神性焦虑、一般躯体症状），而主要来自其他11个条目。

针对HDRS-6的6个条目，无论患者被定义为轻度还是重度抑郁，SSRI的疗效似乎相当。然而，另外11个条目在轻度抑郁患者中相对少见且严重度低，改善空间有限，导致HDRS-17总分的减分相对吃亏。

研究者认为，「抗抑郁药对于非严重抑郁患者无用」这一流行观点反映的可能是统计学方法问题而非药理学现象，并不成熟且具有误导性。

某些被高频引用的meta分析显示，活性抗抑郁药与安慰剂的疗效差异仅见于那些最严重的抑郁患者；这也导致很多权威专家在撰写指南时，不再推荐抗抑郁药作为「非严重」抑郁的一线治疗。正如英国国民医疗服务体系（NHS）的一名发言人所说的：「对于轻中度抑郁，抗抑郁药很可能不值得吃。」（probably weren't worth having）。

然而，对于大部分疾病而言，对重症患者有效的药物通常对相对较轻的患者也有效，抗抑郁药的这种表现略显「诡异」。在这一背景下，有学者将目光投向了这些研究所使用的疗效评估工具——17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）总分。作为抗抑郁药研究最主要的疗效评估工具之一，HDRS-17有很多缺点，包括对治疗间的差异不够敏感，尤其是针对轻度抑郁。

此外，既往研究多基于治疗组水平（group-level），而非患者个体水平（patient-level），进而可能掩盖很多重要的事实。

研究简介

为进一步澄清基线抑郁度与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）疗效的相关性，瑞典哥德堡大学Fredrik Hieronymus及其合作者开展了一项基于患者个体及具体抑郁条目水平的事后分析。该研究7月11日在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 18.329）。

简言之，本项研究汇总了全部已经完成、由药厂提供资金支持、采用HDRS作为评估工具、探讨三种SSRI（西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林）治疗成人患者急性期抑郁的安慰剂对照研究，从药厂获取了这些研究中具体到受试者及症状条目水平的数据。研究者分析了基线抑郁严重度与基于不同评估工具的疗效的相关性，这些工具包括HDRS-17总分，HDRS-6（包括抑郁心境、自罪、工作和兴趣、精神运动性迟滞、精神性焦虑、一般躯体症状）总分，HDRS-6抑郁心境条目，以及非HDRS-6条目分量表（即另外11个条目组成的分量表）总分。

此外，研究者还考虑到了基线极值（基线HDRS-17总分极高或极低）对结果的影响，并开展了一系列敏感性分析。具体研究设计及统计学分析详见原文（见文末索引）。

研究结果

本项事后分析共纳入了来自28项安慰剂对照研究的8 262名患者，西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀（活性对照）、安慰剂组分别为744、2 981、1 202、754及2 581人。

基线严重度与疗效

针对整个样本的初步分析显示，基于HDRS-17总分的基线抑郁严重度与HDRS-17总分评估的疗效之间无显著交互作用。去除基线极值后，研究者得到了一个包含原样本92%受试者（7580人）的新样本，这些受试者的基线HDRS-17总分在18-29分之间。

针对这一新样本的分析显示，使用HDRS-17总分评估疗效时，基线抑郁严重度与疗效存在微弱但具有统计学意义的相关性；使用非HDRS-6条目分量表总分评估疗效时，两者同样存在相关性。然而，使用HDRS-6抑郁心境条目或HDRS-6总分评估疗效时，基线严重度与疗效则无显著相关性（图1）。

图1 基于HDRS-17总分的基线抑郁严重度与基于不同指标的疗效的相关性（Hieronymus F, et al. 2019）

当基线严重度基于HDRS-6总分评估而治疗转归基于HDRS-17总分评估时，两者无显著相关性，无论是整个样本还是去除基线极值后的样本。

严重抑郁 vs. 非严重抑郁

整个样本中，654人基线HDRS-17总分≤18，被定义为「非严重抑郁」；1 377人基线HDRS-17总分≥27，被定义为「严重抑郁」。研究者针对这两类人群进行了比较。

使用HDRS-17总分评估疗效时，严重抑郁患者SSRI与安慰剂的疗效差异在数值上大于非严重抑郁患者；然而，使用HDRS-6抑郁心境条目或HDRS-6总分评估疗效时，未观察到上述现象。此外，使用非HDRS-6条目分量表总分评估疗效时，严重抑郁患者出现了具有统计学意义的显著改善，而非严重抑郁患者则无此现象。

与上述结果一致，除了非HDRS-6条目分量表总分外，使用其他所有评估工具所得到的疗效与基线抑郁严重度（严重抑郁 vs. 非严重抑郁）均无显著交互作用。

图2 非严重及严重抑郁患者HDRS-6条目及非HDRS-6条目的终点效应量;*p<0.05. †p<0.01. ‡p<0.001. （Hieronymus F, et al. 2019）

具体条目方面，对于严重抑郁患者而言，HDRS-17除了性功能症状之外的其他所有16项的治疗效应量均为正值；对于非严重抑郁患者而言，末段失眠、躯体焦虑、胃肠道症状、性功能症状及体重改变的治疗效应量为负值（图2）。

基线抑郁评分构成方面，严重抑郁与非严重抑郁患者的主要差异体现在非HDRS-6条目分量表，而非HDRS-6。例如，严重抑郁患者HDRS-6平均总分较非严重抑郁患者高37%，而非HDRS-6条目分量表总分高113%。

敏感性分析

总体而言，一系列敏感性分析结果与主要分析一致。

例如，同时使用HDRS-6总分评估基线抑郁严重度与疗效时，两者无显著交互作用；然而，同时使用非HDRS-6条目分量表总分评估基线严重度与疗效时，两者则存在显著的交互作用。

结论

本项研究可能是迄今为止规模最大的基于患者个体水平数据评估基线抑郁严重度与SSRI疗效相关性的研究，且首次纳入了除HDRS-17总分之外的其他评估工具。研究显示：

首先，排除一小部分基线抑郁严重度极高（HDRS-17总分＞29分）及极低（HDRS-17总分＜18分）的患者后，基线抑郁严重度与HDRS-17总分所反映的疗效存在显著相关性。

其次，严重抑郁患者与非严重抑郁患者的所谓「疗效」差异并非来自HDRS-6的6个条目，主要差异来自其他11个项目，如末段失眠、躯体焦虑、胃肠道症状、性功能症状及体重改变。事实上，很多轻度抑郁患者并无这些症状，即便有往往也不严重，甚至可能是抗抑郁药治疗的副作用，导致提升空间有限；这样一来，相比于此类症状出现频率高且更加严重的重度抑郁患者，轻度抑郁患者在「算总分」时相对吃亏。

研究者由此指出，问题可能并不在于药理学层面，而在于统计学方法。单独分析HDRS-6的6个条目，非严重抑郁患者的这些症状或许并不比严重抑郁患者少见，且甚至可能同等严重；针对这6个症状，无论患者被定义为轻度还是重度抑郁，SSRI治疗可谓「一视同仁」。因此，「抗抑郁药对于非严重抑郁患者没什么用」的观点可能并不成熟且具有误导性（premature and is misleading）。

因此，人们有必要重新思考，抑郁评定量表如何更好地定义抑郁严重度及评估治疗反应，而解读基于治疗组水平的meta分析的结果可能需要更加谨慎。

文献索引：Fredrik Hieronymus, Alexander Lisinski, Staffan Nilsson, Elias Eriksson. Influence of baseline severity on the effects of SSRIs in depression: an item-based, patient-level post-hoc analysis. Lancet Psychiatry. 2019 Jul 11. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30216-0 [Epub ahead of print]

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