精神分裂症患者的肠道菌群：重新认识代谢综合征和认知功能障碍之中介 | 引“精”聚“点” · 第 17 期
副主任医师，心理咨询师，加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者。
从事重性精神疾病基础和临床研究。中华中医药学会神志病分会、中国中西医结合学会精神病分会委员。获湖南省中医药科技奖一等奖，三等奖各一项。主持国家自然基金青年项目1项，省厅级项目7项，发表SCI文章11篇，核心期刊文章40余篇。
近年来的研究表明，肠道菌群的数量和组成变化会影响机体免疫系统和中枢神经系统。肠道菌群可能通过肠-脑-轴与中枢神经系统发生相互作用，从而对认知和行为等方面产生影响。使用非典型抗精神病药（AAPDs）可能与肠道菌群发生作用或改变其群落的数量和组成，引发不良反应甚至加重固有疾病。目前已有关于肠道菌群在抑郁症、焦虑症等多种精神障碍中相应作用的描述，但鲜有报道讨论肠道菌群在精神分裂症患者因AAPDs引起的代谢综合征（MetS）和认知功能障碍中的角色。
近期发表在Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.杂志的一篇文章中，研究者系统地总结了目前与行为和精神障碍相关的肠道微生物菌群的资料信息，重点指出了肠道菌群在精神分裂症代谢中扮演的重要角色，以及AAPDs改变肠道菌群组成导致不良反应的可能性。另外文中指出，益生元和益生菌是已被证实的具有改善代谢紊乱和认知功能缺陷功效的肠道菌群辅助管理工具。以肠道菌群为靶点的新疗法有望改善AAPDs副作用，并在迅速发展中。
▶ 抗精神病药引起的体重增加和认知障碍与肠道菌群之间存在潜在联系；
▶ 促炎细胞因子的产生一定程度上来自于肠道菌群；
▶ 炎症是代谢相关认知功能障碍恶化的主要因素；
▶ 在精神分裂症的治疗中，益生元或益生菌有望作为抗精神病药物的辅助治疗方法，为改善后者的副作用提供了广阔的前景。
一、肠道菌群在精神分裂症患者使用AAPDs导致体重增加时的作用
体重增加是MetS发生的主要危险因素，也是精神分裂症治疗中的一个严重问题。研究分析，约80%的患者在接受AAPDs治疗后造成体重增加，这往往也是导致患者治疗依从性差以及疾病复发的主要因素。最近有比较多的研究探索了AAPDs导致的体重增加与肠道菌群之间的关系，其中大多集中在利培酮、氯氮平和奥氮平，原因在于这三种药物是所有年龄段的患者使用最为广泛、导致体重增加最明显的AAPDs。
Turnbaugh等指出，与偏瘦的患者相比，肥胖者的肠道菌群门类发生变化，细菌微生物的种类减少，细菌基因和肠道菌群的代谢途径的表达也存在变异。有证据表明，改变后的肠道菌群可能在AAPDs诱发体重增加中发挥了关键作用。据此，本文作者总结了关于AAPDs诱发体重增加的潜在机制，并归纳为两个方面：1）AAPDs改变肠道菌群，导致慢性炎症恶化；2）肠道菌群在机体的能量稳态中发挥重要作用。
二、肠道菌群在精神分裂症患者认知功能障碍中的作用
Pyndt Jorgensen等在精神分裂症相关认知功能缺陷的动物模型中发现，肠道菌群及其变化与记忆力高度相关，这表明一些精神分裂症患者的认知障碍可能是由肠道菌群的变化引起的。
近来的文献研究表明，肠道微生物可能通过以下方式影响认知功能：1）行为和认知的变化伴随着肠道菌群的变化；2）通过迷走神经通路与大脑建立联系；3）通过激素信号传导通路影响中枢神经系统。
三、AAPDs引起的肠道营养不良与代谢和认知障碍有关
AAPDs治疗的代谢副作用与精神分裂症患者的MetS患病率升高有关。MetS患病率升高是影响患者生活质量和生存期的重要危险因素。数项研究进一步报道指出，MetS与精神分裂症患者认知功能损害风险增加密切相关。最近一些证据表明，肠道菌群通过调节神经营养因子（如BDNF）促进大脑发育，并对代谢产物产生重要影响。因此，可以推测AAPDs引起的肠道菌群改变可能是诱发MetS和认知损伤的关键因素。
作者从以下角度总结了肠道菌群在MetS与认知损伤相互关系中的潜在作用：1）炎症细胞因子信号通路中断；2）肠道菌群对神经递质的影响；3）与饮食之间存在的相互作用。
四、肠道菌群作为精神分裂症MetS和认知障碍的治疗策略
（1）饮食中添加益生元
相关文献记载了有关数种益生元对代谢紊乱、行为和认知功能障碍的影响的推测，主要提出以下机制：1）益生元可以使肠道菌群的恢复健康正常的比例；2）益生元具有调节肠肽合成的能力；3）益生元通过抑制对认知功能和代谢过程有害的促炎信号IL-1、IL-6、TNF-α等的释放，减少低级炎症反应的发生。
（2）饮食中添加益生菌
研究证实，为精神分裂症患者补充益生菌有助于大脑和代谢功能的恢复。例如研究发现，男性患者补充益生菌有助于阳性症状的控制。动物和人体研究中，作为益生菌使用的主要细菌属是乳酸菌属和双歧杆菌属。未来益生菌辅助治疗精神分裂症的研究中，主要有待解决的问题是，哪类特定的菌群对于改善AAPDs的副作用产生何种特定的益处。
文源：CuiRong Zeng#, Ping Yang#, Ting Cao, YuXiu Gu, NaNa Li, BiKui Zhang, Ping Xu, YiPing Liu, ZhiYing Luo, HuaLin Cai*. Gut microbiota: An intermediary between metabolic syndrome and cognitive deficits in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. September 2020. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2020.110097
专家述评
一、这篇文章对于目前的临床诊疗有何意义，可否简要分享您的看法？
随着生活水平的提高，人们对于抗精神病药物（AAPDs）的要求不仅是控制症状，且副作用越少越好。这篇文章详述肠道菌群对精神分裂症患者因AAPDs引起的MetS和认知功能障碍的作用，让大家越来越重视AAPDs的MetS和认知损伤，这对在本领域耕耘者来说是一个很重要的信标。对临床医师而言，应优先选择对MetS和认知影响甚少的药物。对研究者而言，寻找通过调节肠道菌群辅助治疗精神分裂症的新方案，为新型AAPDs的研发提供了一个重要的线索。
二、您对于“肠道菌群的改变可能会影响精神分裂症患者某些症状及功能”这一说法的看法是怎样的？
随着肠道菌群与大脑间相互作用研究的深入，“肠－脑轴”的概念也被进一步扩展为 “菌群－肠－脑轴”的双向调节轴。肠道菌群及其代谢物可通过神经、内分泌和免疫通路将肠道和大脑联系起来，参与神经系统的发育和功能调节，进而影响神经系统相关疾病的发生发展。同样，神经系统也可通过上述通路影响肠道菌群的组成及数量。人体肠道菌群主要由拟杆菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、梭杆菌属等专性厌氧菌组成。研究发现精神分裂症患者拟杆菌数量增多，双歧杆菌数量减少，且存在菌群比例失调，条件致病菌拟杆菌数量明显升高，益生菌双歧杆菌数量明显降低，两者处失衡状态。
三、临床中，您是否使用益生元或益生菌辅助精神分裂症患者的药物治疗？基于您的临床观察，补充益生元或益生菌对于患者有哪些益处？
部分精神分裂症患者会出现胃肠道症状，如便秘；对于缺乏锻炼和饮食不良的患者，便秘可能进一步加剧。服用抗精神病药物导致便秘，补充益生菌有助于缓解胃肠道症状。
然而就精神症状而言，考虑到伦理学因素及循证学证据的相对缺乏，临床一般不单独使用益生元或益生菌干预精神分裂症患者。希望未来能有更多的相关证据，为临床实践提供指导。
四、目前在临床中，对精神分裂症患者出现的代谢综合征或认知功能障碍的治疗还存在哪些不足？对肠道微生态进行干预是否有望作为辅助疗法弥补这些不足？
现有临床药物作用的靶点主要为多巴胺、谷氨酸和5 HT能系统，总体有效率约为70%，停药后12个月时复发率接近80%。大部分AAPDs可引起代谢紊乱。此外，持续存在的慢性认知功能损害仍是目前药物治疗的难点。
肠道微生物在维持宿主稳态中发挥着重要作用，在相关疾病治疗方面有很大的应用前景。近年来大量研究表明，肠道微生物可通过微生物 肠 脑（MGB） 轴作用于中枢神经系统（CNS），不仅可影响神经发育、认知和行为，而且还可调节5 HT、γ 氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素（NE）、DA 以及乙酰胆碱（Ach）等神经递质，进而参与精神疾病的发生和发展，成为精神障碍有潜力的干预靶点。
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