王化宁：抑郁症患者的情感迟钝 | 专家视角
情感迟钝（emotional blunting）在抑郁症患者中较常见，已被视为抗抑郁药最重要的、可导致停药的副作用之一。然而，针对抗抑郁药所致情感迟钝的研究仍明显不足，包括缺乏临床定义及针对病因的共识性的结论，进而对临床实践造成了困扰，也影响了患者的总体转归。
在这一背景下，空军军医大学西京医院王化宁教授团队近日于Front Psychiatry.发表了一项题为Emotional Blunting in Patients With Major Depressive Disorder: A Brief Non-systematic Review of Current Research 的综述，围绕抑郁症患者情感迟钝的定义、评估、性质、机制及临床管理展开了探讨。
背景阐述
王化宁 教授
空军军医大学西京医院
但须知，书不尽言，言不尽意，意不尽情。抑郁症很多真正的情感和内心体验，也许难以用传统意义上的症状描述穷尽；特别是有些更靠近「病理核心」、更影响其主观体验的一些感受，因其未在典型的症状之列而易受到忽略，进而影响我们的治疗策略。这其中，「情感迟钝」就是亟须引起大家注意的一组症状。
为此，本团队回顾了抑郁症领域内情感迟钝的研究进展和现状。心有所求，力有不逮，因作者团队临床功底有限，深知文内有很多不足之处，敬请大家指正。
抑郁症（MDD）是常见的慢性复发性精神障碍，以持续存在的心境低落、兴趣或愉快感缺乏、无价值感、自责等症状为主要特征，已成为全球范围内主要致残原因之一。药物治疗、心理治疗、神经调控治疗均为抑郁症的有效治疗手段，而大部分循证学指南推荐抗抑郁药作为抑郁症的起始治疗。
然而，抗抑郁药的副作用也正在得到越来越多的关注。如一项针对180名长期使用抗抑郁药的患者的线上调研显示，超过70%的受访者报告自己在服药期间出现了至少一种副作用。另一项研究中，700名使用SSRIs的患者中有38%报告了一种或多种副作用。上述研究中，报告频率较高的副作用包括头痛、恶心、体重增加及嗜睡。
此外，情感迟钝（emotional blunting）也被视为抗抑郁药的潜在副作用之一，尤其是SSRIs。据估计，使用SSRIs或SNRIs的抑郁症患者中，约40%-60%存在不同程度的情感迟钝。一项纳入了896名抑郁患者（单相抑郁49.9%，双相抑郁50.1%）的调查显示，情感迟钝是与萎靡不振、颤抖/震颤、焦虑并列的足以导致患者停用抗抑郁药的最突出的副作用之一，造成超过三分之一的患者停药。
近二十多年来，业界已经普遍接受了以下观点，即情感迟钝是抗抑郁药的一种比较常见的副作用；此外，很多患者强烈主张将自己的情感症状全部或部分归咎于药物。然而，一些研究挑战了上述观点，提示情感迟钝并不单纯是抗抑郁药的副作用，还与抑郁的残留症状存在相似之处。
情感迟钝可见于多种精神障碍，包括抑郁、精神分裂症及创伤后应激障碍。顾名思义，情感迟钝指针对正性及负性情感的麻木感。
情感迟钝不同于快感缺失（anhedonia）：根据DSM-5，后者指针对活动的兴趣或愉快感的显著下降，而情感迟钝患者受累情绪的范围较广，包括爱情、喜爱、恐惧、愤怒等。
情感迟钝也不同于情感淡漠（apathy）：后者是一种以动机缺乏为特征的综合征，且这种动机缺乏不能归因于认知损害、意识水平下降或情绪痛苦。并且，情感淡漠正逐渐被视为一种行为问题而非情绪症状。
因此，在抑郁患者中观察到的与抗抑郁药治疗相关的情感反应下降是一种独特的症状。很多使用SSRIs的抑郁症患者描述称，自己情绪的强度及频率较前受限或下降，而这些情绪均为日常生活中常见且对功能水平至关重要的。例如，一些患者可能变得无法哭泣，无法分享他人的悲伤或喜悦，甚至无法享受自己之前喜欢的事物；一些极端个案中，患者称自己完全无法体验到任何情绪。另有一些患者感觉自己的情绪变得更有「认知色彩」，更像自己的想法而非感觉。
在这种情况下，情感迟钝可能对患者的抗抑郁治疗依从性构成威胁，并导致更严重的转归，如生活质量下降及所承担的社会责任减少。
针对抗抑郁药所致情感迟钝，尽管目前尚缺乏临床青睐的量表及明确的临床定义，但研究者已研发了一些工具，用于诊断、评估及量化这一临床现象的严重度。
Laukes情感强度量表（The Laukes Emotional Intensity Scale, LEIS）是最早成功用于评估SSRI所致情感迟钝的工具之一。该量表为自评量表，旨在评价受试者的情绪强度而非频率。整套评估包括18个问题，采用5分制量表评估受试者相比于「平时」的状态（1=比平时弱得多；2=比平时弱一些；3=与平时相同；4=比平时强一些；5=比平时强得多）。一项早期研究使用LEIS评估SSRIs所致情感迟钝，发现患者的18种情绪中有12种较前减弱。然而截至本综述发表，尚无任何一项新研究将LEIS作为评估工具。
牛津抗抑郁药情感副作用量表（Oxford Questionnaire on the Emotional Side-effects of Antidepressants, OQuESA或OQESA）是一种相对较新的情感迟钝评估工具，同样为自评量表，包括三个部分、26个题目，聚焦于患者过去一周内的情绪体验。第一部分包括12个题目，评估受试者当前的情感迟钝体验；第二部分包括8个题目，旨在将患者当前的状态与抑郁前的正常状态进行比较；第三部分包括6个题目，了解患者在多大程度上认为自己的情感迟钝与抗抑郁药存在关联，以及上述问题是否影响治疗依从性。每个题目采用5分制评分，从1分（不认同）到5分（认同）。
OQuESA的临床效用曾在一个抑郁患者样本中得到了检验，并在该研究中展现出了很高的建构效度及信度。此后的相关研究均显示，存在与不存在情感迟钝的患者的OQuESA得分存在显著差异。
针对抗抑郁药所致情感迟钝，现有的心理测量学工具均存在局限性——由于缺乏针对这一现象的临床定义及标准的测量手段，这些工具的准确性难以评估。此外，这些工具均为自评量表，进而高度依赖患者本人对题目的解读。因此，有必要研发由受训专业人员实施的量表，以确保受试者正确地解读了量表中的问题。
大量主观证据显示，抑郁症患者的情感迟钝由抗抑郁药所导致，且与抑郁发作期间的情绪状态存在差异。例如，一项纳入了220名正在或曾经使用SSRIs的抑郁患者的定性研究中，大部分受试者将情感迟钝明确归咎于药物。然而，也有一些患者并不确定，自己的情感迟钝究竟是SSRIs造成的，还是生活事件的变化导致的。
一些研究者指出，情绪迟钝并不单纯是抗抑郁药的副作用之一，同时也是抑郁的残留症状。他们认为，情感迟钝是常规抑郁量表未覆盖到的抑郁症状，且SSRIs经常未能充分治疗。一项研究纳入了669名正在使用抗抑郁药的抑郁患者及150名已康复对照，使用医院焦虑抑郁量表（HAD）评估当前抑郁症状的严重度，使用OQuESA评估情感迟钝。结果显示，HAD抑郁子量表评分更高与情感迟钝的存在显著相关，提示情感迟钝可能是抑郁残留症状，而非仅仅是抗抑郁药的副作用之一。
研究者提出，为澄清情感迟钝是否为抑郁的残留症状，未来的研究可考虑纳入正在使用抗抑郁药的健康个体——如果这些受试者并未出现情感迟钝，则可确定情感迟钝并非抗抑郁药本身所致。
此后的一项研究中，研究者纳入了17名健康志愿者，连续7天给予安非他酮（NDRI）或安慰剂。与该团队此前针对西酞普兰（SSRI）及瑞波西汀（SNRI）的研究结果相反，安非他酮组受试者背内侧前额叶皮质（dmPFC）静息态功能连接（RSFC）增强而非减弱。一般认为，dmPFC参与了情绪加工进程，尤其是情绪的强度。上述结果为使用安非他酮的患者较少（33%）出现情感迟钝的临床现象提供了解释，提示抗抑郁药可诱导情绪体验减少的潜在神经机制的变化，且在健康个体中同样如此。
然而，情感迟钝是一种相对主观的症状；有必要开展研究，使用访谈或问卷形式直接评估患者的情感迟钝体验，以确定使用抗抑郁药的健康个体是否真正出现了情感迟钝。
综上，尽管大部分研究提示，抗抑郁药治疗可以在抑郁症患者中诱发情感迟钝，但也有一些研究显示，情感迟钝可能是抗抑郁治疗不充分所造成的残留症状。
六十多年前，第一批抗抑郁药偶然问世；人们随后发现，这些药物可提升中枢神经系统5-HT及NE的功能。此后，几乎所有的抗抑郁药均基于5-HT及NE机制研发。
时至今日，学界对于抗抑郁药作用机制的研究相对较多，但针对抗抑郁药所致情感迟钝的确切机制尚缺乏共识性的结论。研究者提出了很多可能的解释，且大部分聚焦于SSRIs所致情感迟钝。例如，一项早期个案报告中，一名使用高剂量氟西汀的患者出现了淡漠及「漠然处之」的表现，辅助检查示额叶血流量减少，用于评估额叶功能障碍的神经心理学测查也观察到了异常。众多解释中，以下两个理论得到了越来越多的关注：
第一种理论认为，SSRIs通过5-HT能效应改变前额叶活动。SSRIs通过抑制5-HT再摄取升高脑内5-HT水平。所有脑区中，与人类情绪反应高度相关的额叶的5-HT能轴突及受体密度最高，而5-HT受体在额叶的分布也提示了5-HT在情绪功能及心境调控中的关键角色。事实上已有研究显示，针对一组未罹患精神障碍的个体，5-HT能活动对正性及负性情感均可产生抑制效应；动物研究同样显示，5-HT的内源性释放可调节前额叶皮质（PFC）的神经振荡，进一步支持了5-HT在控制额叶活动中所扮演的角色。
第二种解释是，SSRIs作用于5-HT能系统，进而对投射至前额叶皮质的中脑DA系统发挥调节效应。既往研究明确显示，DA神经元胞体及轴突末端受5-HT调节，并接受来自5-HT能神经元的广泛投射；脑内5-HT水平变化后，DA能活动同样受到影响。并且，中脑DA神经元构成中脑边缘多巴胺通路，该通路对于奖赏及厌恶进程至关重要。考虑到奖赏可诱发愉悦感，而厌恶刺激可诱发负性情绪，DA水平的改变可以同时解释正性及负性情感的减弱。
一项临床研究进一步支持了上述理论——奖赏及厌恶刺激下，使用西酞普兰（SSRI）的受试者的前额叶激活水平下降，而使用瑞波西汀（SNRI）者则未观察到上述抑制效应。既往研究同样显示，5-HT与DA系统之间存在相互抑制的关系。5-HT释放增加所导致的DA水平变化可对奖赏及厌恶刺激产生抑制效应，进而可以解释部分使用SSRIs的患者所出现的情感迟钝。
如上文所述，几乎所有针对抗抑郁药所致情感迟钝的解释均围绕SSRIs及5-HT展开。然而，使用其他类型抗抑郁药的患者也有类似报告。因此，未来仍需开展研究，进一步阐明使用其他类型抗抑郁药的患者发生情感迟钝的潜在神经机制。
一方面，抗抑郁药可以有效减轻患者在抑郁发作中体验到的情绪痛苦；另一方面，社交下降、情感解离等不良转归也要求我们针对抗抑郁药的情感副作用开展管理。
第一种策略是降低抗抑郁药的剂量或停药。一些患者在使用SSRIs期间注意到自己的情感反应较前下降，停药或减量后回到正常状态。一项个案报告中，一名抑郁患者使用氟西汀治疗7天内出现情感迟钝，并诉淡漠感。为改善这一状况，患者出于疗效考虑（服药后心境显著改善）继续使用氟西汀，同时缓慢减量。最终患者注意到，情感迟钝在氟西汀20mg/d、每周服用四天的用药方案下部分改善。总体而言，情感迟钝似乎与抗抑郁药的剂量相关，剂量较低时较少出现此症状。
第二种策略是换用其他类别的抗抑郁药。前述个案报告中，另两名使用氟西汀的患者诉存在药物带来的淡漠感，并最终停用氟西汀，换用反苯环丙胺（MAOI）及阿米替林（TCA），数周内情感迟钝消失。
相对较新的研究则发现，与使用艾司西酞普兰（SSRI）的患者相比，使用阿戈美拉汀的患者发生情感迟钝的频率更低；由SSRIs/SNRIs换用伏硫西汀后，情感迟钝程度更轻。与传统的SSRIs及SNRIs不同，阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂及5-HT2c受体拮抗剂，而伏硫西汀通常被归类为5-HT能调节剂及刺激剂。作为多模式抗抑郁药，伏硫西汀已展现出针对抑郁症患者快感缺失症状的显著疗效；尽管快感缺失与情感迟钝并非同一类症状，但两者的表型重叠提示治疗方案可能相似。
总体而言，针对情感迟钝及快感缺失的研究发现均提示，由SSRI/SNRIs换用其他单胺类抗抑郁药或多模式抗抑郁药，可能是改善情感迟钝的有潜力的手段。
另有学者建议增效治疗，或联用第二种药物。如一例个案报告中，一名轻度抑郁症患者使用氟西汀治疗的第二个月出现情感平淡，自诉「精神疲惫」（mentally tired）。经治精神科医师降低了氟西汀的剂量，并联用安非他酮，两个月内状况恢复正常。然而，上述改善的原因究竟是氟西汀减量还是联用安非他酮，并不明确。前两个策略，即减量及换药，是临床使用频率较高的处理方法。
最后，神经调控治疗也有望改善抗抑郁药所致情感迟钝。尽管确切机制尚不明确且缺乏证据，但一般认为，前额叶皮质在情绪调节中扮演关键的角色，且既往研究显示刺激前额叶皮质可改善快感缺失。然而，快感缺失与情感迟钝毕竟并不完全一致，未来仍需开展研究，评估神经调控手段能否成为抗抑郁药所致情感迟钝的潜在治疗选择。
情感迟钝在抑郁症患者中相当常见，但神经心理学基础尚不明确。大部分患者将情感迟钝归因于抗抑郁药，但情感迟钝也可能是抗抑郁治疗不充分后的残留症状。尽管尚缺乏标准定义，但Laukes情感强度量表及牛津抗抑郁药情感副作用量表等工具已在研究中得到应用，作为情感迟钝的评估工具。就治疗而言，临床常通过降低抗抑郁药剂量及更换另一类别的抗抑郁药缓解情感迟钝症状。
综上，抑郁症患者的情感迟钝在很大程度上尚未得到充分的研究。考虑到情感迟钝在临床工作中的高发性，我们需要标准的临床定义，以及更全面、更有针对性的临床评估手段；未来仍需开展研究，以阐明这一现象的潜在机制。
本项研究由国家自然科学基金资助开展。
文献索引：Ma H, Cai M, Wang H. Emotional Blunting in Patients With Major Depressive Disorder: A Brief Non-systematic Review of Current Research. Front Psychiatry. 2021 Dec 14;12:792960. doi: 10.3389/fpsyt.2021.792960. PMID: 34970173; PMCID: PMC8712545.
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