这些患者怎么了？——谈精神科药物的个体化使用
无论是临床研究还是日常实践，不同患者之间，甚至是同一名患者，对精神科药物的应答（包括疗效及副作用）均可能存在差异。目前，尚无预测具体患者治疗转归的工具，原因在于导致这些差异的原因及其来源均不明确。著名精神药理学专家Sheldon H. Preskorn博士通过病例对导致抗抑郁药及抗精神病药应答差异的原因进行了阐述，以下为内容要点。
病例一
“遗传因素如何影响抗抑郁药应答？”
患者男，40岁，罹患重性抑郁症（MMD），使用文拉法辛治疗，滴定至300mg/d。尽管已达足量足疗程治疗，依从性也较为理想，但无治疗获益。基因型检测提示，患者为CYP2D6弱代谢（PM）个体。
讨论
这一病例可用近期发表的一项针对既往4项研究的数据再分析加以解释。这4项针对文拉法辛的研究在设计及方法学上如出一辙，于上世纪90年代中期递交FDA，作为批准该药注册的支持性证据。之所以专门选择这4项研究，是因为这些研究采集了受试者的血样，并测定了文拉法辛及去甲文拉法辛的血药水平；而之所以进行本项再分析，是因为人们后来发现，去甲文拉法辛与文拉法辛血药浓度的比值是确定CYP2D6 强代谢（EMs）与弱代谢（PMs）基因型的途径之一。
结果显示，CYP2D6 EMs个体文拉法辛的净应答/缓解率（文拉法辛应答/缓解率－安慰剂应答/缓解率）为CYP2D6 PMs个体的2.5-3倍（P＜0.01）。另外，EMs个体文拉法辛治疗的应答及缓解率显著高于安慰剂，差异具有统计学意义，而PMs个体则并不显著优于安慰剂。
本项再分析并未确定上述发现的潜在原因，目前至少有两种解释：1、CYP2D6 PMs个体对生物胺作用机制的抗抑郁药并不能产生应答；2、文拉法辛需要首先在体内转化为去甲文拉法辛，方可发挥作用。本项研究观察到了现象，但并未给出解释。然而，据作者Preskorn博士所知，这也是迄今为止所确定的、遗传因素对抗抑郁药疗效影响最为显著的个案。
病例二
“环境因素如何‘模拟’出遗传差异？”
患者女，45岁，2年前接受雌激素/孕激素受体阳性乳腺癌的外科切除手术，目前正在使用他莫昔芬进行维持治疗，同时使用帕罗西汀40mg/d治疗复发性抑郁障碍。尽管持续使用他莫昔芬，患者还是遭遇了乳腺癌的复发，并最终死于该病。
讨论
以下事实与上述临床个案相关：首先，他莫昔芬必须在体内转化为活性代谢产物endoxifen，方可发挥对抗乳腺癌的疗效，这一过程依赖于CYP2D6所介导的药物氧化代谢过程。事实上，CYP2D6 PMs个体发生他莫昔芬治疗失败的风险更高，包括肿瘤复发及死亡所经历的时间。帕罗西汀可导致个体的CYP2D6表型转化为PM状态，而另一项药物流行病学研究也显示，联用帕罗西汀及他莫昔芬可升高后者治疗失败的风险，患者的生存时间也更短。
对于本例患者而言，其本身属CYP2D6 EMs还是PMs个体并不重要；该患者所服用的帕罗西汀剂量已足以将几乎所有CYP2D6 EMs及中间型代谢（IMs）个体转化为表型上的PMs个体。这一个案提示，预测治疗转归时为何必须考虑多重用药的影响，而一种精神科药物也可能导致非精神科药物治疗的失败。另外，类似患者使用帕罗西汀这样的抗抑郁药的机率也较高，因为这些药物除了治疗抑郁障碍外，也可用于治疗潮热症状。
这一病例发生在我们对他莫昔芬在体内的转化过程有所了解之前，因此并不构成医疗差错。现在，我们已经知道了上述事实，他莫昔芬包装内的说明也进行了相应的修订，而有关药物-药物及基因-药物相互作用的软件包也加入了相关警告。
病例三
“遗传、环境及疾病多重因素如何影响药物应答？”
患者男，66岁，白人，罹患精神病性抑郁，使用帕罗西汀40mg/d及伊潘立酮24mg/d治疗成功，目前正在使用上述药物进行维持治疗。患者后来罹患支气管炎，其内科医师使用了克拉霉素，250mg bid，为期14天。在抗生素治疗第1周结束时，患者于精神科医师处常规复诊，一般状况良好，只是近期出现了数次间歇性头晕，其中一次接近昏厥。患者共病2型糖尿病，使用二甲双胍控制良好；共病肥胖；4年前接受冠状动脉搭桥术。
讨论
基于我们对伊潘立酮药理学的知识，该患者发生一种致命的心律失常，即尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险升高。事实上，可能正是这一原因导致患者接近晕厥的发作。该患者可行心电图检查，观察QTc间期的情况。
这一病例在很大程度上可以被FDA所命名的“thorough QTc”研究所解释，这些研究旨在评估药物所导致的具有临床意义的QTc间期延长。研究设计包括：（1）受试者被随机分入三种剂量的伊潘立酮组，以及安慰剂组及活性对照组（如喹硫平和齐拉西酮）；（2）使用超过一般治疗剂量的伊潘立酮（如24mg/d）；（3）首先单独使用伊潘立酮，随后联用CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀），再进一步联用CYP3A4抑制剂酮康唑，即患者同时接受伊潘立酮、帕罗西汀及酮康唑治疗。最后，研究者测定了所有受试者的相关基因型，包括CYP2D6及电压门控钾通道KCNQ基因：后者的变异是药物相关长QT间期综合征，包括TdP的素因。
QTc间期延长超过60ms被FDA视为具有临床意义的改变，提示药物所致TdP风险。TQT研究中，共有10名个体出现了此种程度的延长。这些患者与6个变量相关：（1）使用伊潘立酮治疗；（2）使用24mg/d；（3）联用帕罗西汀；（4）联用酮康唑；（5）CYP2D6处于PM状态；（6）具有对QT延长易感的KCNQ基因型。没有一名患者同时满足上述6个条件；事实上，只要具备上述2个或3个条件就足够发生QTc间期延长。换言之，同一种不良治疗转归可由于多种因素的不同组合而导致，包括状态（state）及特质（trait）变量。
在前两个病例的基础上，该个案进一步提示了预测精神科药物治疗应答的复杂性。如果将伊潘立酮剂量下调，患者可能会安然无恙，但或许也得不到治疗所需的应答。
病例四
“剂型改变及生理状态如何解释不良事件？”
患者男，18岁，高中生，正在接受一种SSRI、喹硫平300mg/d、一种苯二氮䓬类药物及苯海拉明治疗，时间超过2周。最近7天内，患者出现恶心，饮食减少，体重下降3kg；血压较前下降，目前为102/76mmHg，心率增加至92bpm。需要指出的是，患者是一名长跑运动员，其一般状况下的血压为120/60mmHg，心率为55bpm。出事当晚，患者所服用的喹硫平由缓释片（ER）换为速释片（IR）；服药后，患者随即在一张躺椅上以半卧位入睡。次日早晨，其他人发现患者呼之不应，最终诊断为吸入性肺炎。
讨论
本例个案中，遗传因素所扮演的角色并不突出，真正起作用的因素包括：（1）先前既已存在的脱水，导致血压下降及心率的代偿性升高；（2）从ER到IR剂型的转换导致血药浓度达峰所需时间缩短，且峰值达到2.5-3倍之高，进而导致更为严重的α1受体阻断效应；（3）半卧位导致血流聚集于下肢；（4）联用苯二氮䓬及苯海拉明；（5）高剂量喹硫平导致更强的D2受体阻断效应，进而造成疑似呕吐反射损害。
这一个案的关键点在于，个体内在环境的改变（脱水）如何与服药剂型的改变联合，对不良转归的发生导致了深远的影响。
本文的主题在于，“个体化治疗”这一概念并不仅仅建立在遗传差异的基础上；事实上，患者所处的生理状态，包括年龄、共病、联用药物等均须加以考虑。这一主题并不算新颖：早在100多年前，Claude Bernard即警告医师，须意识到每位患者都是独一无二的，而他们的独特性也可能随着时间的流逝而变化。
临床医师应使用自己的决断、知识及经验，综合考虑所有导致个体间及同一个体间应答差异的来源。通过监测患者，医师可进一步调整治疗，即便是在差异化原因尚未得到充分理解的情况下。
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