流行病学丨18~59岁人群加强免疫新型冠状病毒灭活疫苗的免疫原性及安全性观察

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引用本文: 潘红星, 黄保英, 邓瑶, 等.  18~59岁人群加强免疫新型冠状病毒灭活疫苗的免疫原性及安全性观察 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(4) : 279-285. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210926-02162.[网络预发表]

通信作者：谭文杰，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所，北京102206，Email：[e-mail]

*本文内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华医学杂志》不保证其数据与印刷版内容的一致性。

摘要

目的

观察新型冠状病毒疫苗加强免疫的免疫原性及安全性。

方法

2020年10月，江苏省疾病预防控制中心（CDC）开展了新型冠状病毒灭活疫苗的Ⅱ期临床试验，入组对象为18~59岁、未妊娠、未哺乳的健康人群，基础免疫程序为0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg，从其中按研究编号从小到大顺序各选择50名（共200名）完成2剂基础免疫的受试者，在完成基础免疫后第6个月（窗口期30 d）加强接种第3剂与基础免疫同样剂量的疫苗。加强免疫前后分别采集静脉血约5 ml，分析活病毒中和抗体、假病毒中和抗体、受体结合域IgG抗体（RBD-IgG）的阳转率和几何平均滴度（GMT）。收集并分析加强免疫后28 d内不良事件发生情况。

结果

0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组对象的基线年龄分别为（43.98±9.58）、（43.46±9.34）、（42.56±9.08）和（43.94±11.05）岁（P=0.877），各组间性别比例均衡（P=0.331）；4组活病毒中和抗体GMT（95%CI）由加强免疫前的4.07（3.30~5.04）、3.75（3.08~4.55）、8.33（7.01~11.11）和7.69（6.19~9.57）升至加强免疫后28 d的284.84（215.28~376.86）、233.05（178.61~304.08）、274.81（223.64~337.68）和280.77（234.59~336.04），抗体阳转率均为100%。4组的加强免疫后28 d内不良事件发生率分别为18.0%（9例）、4.0%（2例）、12.0%（6例）和12.0%（6例）（P=0.182），无3级及以上不良事件、无严重不良事件。

结论

新型冠状病毒灭活疫苗基础免疫6个月后进行1剂加强免疫具有良好的免疫原性和安全性。

根据世界卫生组织（WHO）公布的数据，截至2021年9月10日，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已有2.23亿确诊病例，其中死亡病例460.3万^［1］。根据联合国儿童基金会的数据，全球已经有24款疫苗获得批准、附条件批准或紧急使用授权，其中中国大陆境内有5款灭活疫苗、1款腺病毒载体疫苗、1款重组蛋白疫苗^［2］。上述疫苗均在临床试验中初步证明了其安全性、免疫原性和（或）保护效力^［3-12］。研究表明，不同技术路线的新冠疫苗在基础免疫完成之后一段时间，其抗体滴度均出现不同程度下降^［13-16］，故有必要研究加强免疫对抗体水平的提升作用。本研究在既往报道的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究的基础上^［11］，开展了新型冠状病毒灭活疫苗的加强免疫研究。

对象与方法

一、研究对象

2020年10月，江苏省疾病预防控制中心（CDC）开展了新型冠状病毒灭活疫苗的Ⅱ期临床试验。入组对象为18~59岁、未妊娠、未哺乳的健康人群。关键排除标准包括：COVID-19确诊病例、疑似病例或无症状感染者、密切接触者、接种前14 d内去过境外及出现过疫情的村/社区、血清新冠病毒抗体（包括IgM和IgG）阳性、咽拭子核酸阳性、有重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）病毒感染史等。更详细的入组、排除标准见文献^［11］。在基础免疫阶段，分别采用0-14或0-28 d程序为受试者接种2剂5 μg或10 μg新型冠状病毒灭活疫苗^［11］。加强免疫前对受试者进行揭盲，从4个组（0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg）完成2剂基础免疫的受试者中，按照研究编号从小到大的顺序各随机选择50名（共200名），在完成基础免疫后第6个月（窗口期30 d）接种第3剂与基础免疫同样剂量的疫苗。本研究经过江苏省疾病预防控制中心伦理委员会批准（批号：JSJK2020-A058-02、SL2020-A058-03），所有研究对象均签署知情同意书。

二、研究疫苗

研究疫苗为深圳康泰生物制品股份有限公司和北京民海生物科技有限公司联合研制的新型冠状病毒灭活疫苗。采用中国疾病预防控制中心病毒所分离的新型冠状病毒毒株（19nCoV-CDC-Tan-Strain03），经非洲绿猴肾细胞（Vero）培养、β-丙内酯灭活、纯化后以铝佐剂吸附而成。每剂疫苗0.5 ml，含5或10 μg灭活病毒抗原，批号分别为20200704、20200703。

三、免疫原性评价

分别在加强免疫前和加强免疫后第3、7、14、28天采血评价加强免疫应答。每次采静脉血均约5 ml，分离血清检测中和抗体和新型冠状病毒棘突蛋白（S蛋白）受体结合域抗体（RBD-IgG）。中和抗体检测使用两种方法：活病毒微量细胞病变检测，检测用新型冠状病毒毒株为19nCoV-CDC-Tan-Strain03，病毒浓度为100 50%细胞培养感染剂量（CCID50），检测用细胞为Vero细胞，检测限为1∶4；假病毒中和试验，使用表达S蛋白的水疱性口炎病毒的假病毒系统^［17］，检测细胞为Huh-7细胞，检测限为1∶10。以酶联免疫吸附试验（ELISA）检测RBD-IgG，检测限为1∶20。低于检测限的抗体滴度按检测限的50%计算。活病毒中和抗体检测委托中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所进行，假病毒中和抗体和RBD-IgG抗体检测委托中国食品药品检定研究院进行。抗体阳性定义分别为：（1）活病毒中和抗体滴度≥1∶4；（2）假病毒中和抗体滴度≥1∶30；（3）RBD-IgG抗体滴度≥1∶20。以抗体阳转率和抗体几何平均滴度（GMT）作为免疫原性评价指标。抗体阳转定义：免疫前抗体滴度阴性，免疫后抗体滴度阳性；或免疫前抗体滴度阳性，免疫后抗体滴度4倍增长。

四、安全性观察

以加强免疫后28 d内不良事件发生率作为安全性评价指标。加强免疫后在现场进行30 min的即时反应观察。受试者通过日记卡记录疫苗接种后28 d内不良事件（AE）发生情况。加强免疫后7 d、28 d，由研究者对受试者进行集中访视。所有受试者均需监测严重不良事件（SAE）的发生情况至加强免疫接种后1年。依据国家药品监督管理局2019年发布的《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》对AE进行分级^［18］。

五、统计学分析

采用电子数据采集系统（EDC）建立数据库，使用SAS 9.4软件进行统计学分析。进行了加强免疫并且至少有一次安全性随访结果的受试者纳入安全性分析集，统计每组发生不良反应/不良事件的受试者例数和百分比。进行了加强免疫，并且在免疫后至少采血1次、至少有1份血清结果的受试者纳入免疫原性分析人群。年龄符合正态分布，以（ˉx±s）表示，采用方差分析比较组间差异。抗体水平以GMT及95%CI值来表示，抗体滴度经取对数等数据转换，若服从正态分布则采用t检验比较加强免疫前后相同剂量下0-14 d或0-28 d免疫程序组的GMT差异，采用方差分析比较4组间基线抗体GMT差异；若不服从正态分布则采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异。采用χ²检验或Fisher确切概率法比较组间不良反应发生率、抗体阳转率或阳性率等差异。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

一、基线资料

0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组对象的年龄分别为（43.98±9.58）、（43.46±9.34）、（42.56±9.08）和（43.94±11.05）岁（F=0.23，P=0.877），各组间性别比例均衡（P=0.331）。见表1。

200名加强免疫受试者基础免疫前的活病毒中和抗体均为阴性；有5名受试者的假病毒中和抗体为阳性，其中0-14 d 5 μg组有2例，其余3组各1名，4组间阳性率（P=0.893）和GMT（P=0.151）差异无统计学意义；仅0-14 d 10 μg组有2名受试者的RBD-IgG抗体阳性，4组间抗体阳性率（P=0.246）和GMT（P=0.150）差异无统计学差异。见表1。200名加强免疫受试者均完成加强免疫接种及免疫前采血。因受试者外出或主动退出等原因，0-14 d 5 μg和0-28 d 5 μg组分别有1名受试者未进行加强免疫后第14天采血，0-14 d 10 μg组有1名受试者未进行加强免疫后第14、28天采血，0-28 d 10 μg组有1名受试者未进行加强免疫后第3、7、14、28天采血。

二、安全性分析

1. 不良事件总体情况：加强免疫后28 d内，0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的总体不良事件发生率分别为18.0%（9例）、4.0%（2例）、12.0%（6例）和12.0%（6例），差异无统计学意义（χ²=4.86，P=0.182）。所有不良事件的严重程度均为1或2级，没有3级及以上的不良事件。无严重不良事件，无受试者因为不良事件而退出研究。

2. 局部不良反应：0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的局部不良反应发生率分别为16.0%（8例）、4.0%（2例）、12.0%（6例）和6.0%（3例），差异无统计学意义（χ²=5.29，P=0.152）。最常见的局部不良反应为接种部位疼痛，4组发生率分别为12.0%（6例）、4.0%（2例）、6.0%（3例）和2.0%（1例），其余局部不良反应包括接种部位硬结、红、肿、瘙痒等。

3. 全身不良反应：0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的全身不良反应发生率分别为0、2.0%（1例）、2.0%（1例）和4.0%（2例），差异无统计学意义（P=0.903）。全身不良反应症状包括发热（0-28 d 10 μg组1例）、腹泻（0-28 d 5 μg组1例）、疲劳（0-28 d 10 μg和0-14 d 10 μg组各1例）等。

三、免疫原性分析

1. 加强免疫后血清抗体阳转情况：加强免疫后28 d，0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的活病毒中和抗体和RBD-IgG抗体阳转率均为100.0%；假病毒中和抗体阳转率分别为100.0%（50例）、100.0%（49例）、100.0%（50例）和98.0%（48例），组间比较差异无统计学意义（P=0.495）。

2. 加强免疫后活病毒中和抗体GMT：加强免疫前（即基础免疫后6个月），0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的活病毒GMT（95%CI）分别为4.07（3.30~5.04）、3.75（3.08~4.55）、8.33（7.01~11.11）和7.69（6.19~9.57），0-28 d免疫程序的GMT高于0-14 d免疫程序（5 μg组和10 μg组均P<0.0001）。加强免疫后28 d，各组GMT升至284.84（215.28~376.86）、233.05（178.61~304.08）、274.81（223.64~337.68）和280.77（234.59~336.04），0-28 d免疫程序的GMT与0-14 d免疫程序的GMT差异无统计学意义（5 μg组：P=0.836，10 μg组：P=0.246）。见表2。

3. 加强免疫后假病毒中和抗体GMT：加强免疫前（即基础免疫后6个月），0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的假病毒GMT（95%CI）分别为15.86（12.83~19.61）、18.26（14.71~22.66）、23.05（18.93~28.06）和25.22（20.34~31.27），0-28 d免疫程序的GMT高于0-14 d免疫程序（5 μg组：P=0.011，10 μg组：P=0.036）。加强免疫后第28天，各组GMT升至320.28（255.80~401.00）、286.61（227.44~361.17）、326.28（282.83~448.81）和299.26（233.31~383.86），0-28 d免疫程序的GMT与0-14 d免疫程序的GMT差异无统计学意义（5 μg组：P=0.508，10 μg组：P=0.799）。见表3。

4. 加强免疫后RBD-IgG抗体GMT：加强免疫前（即基础免疫后6个月），0-14 d 5 μg、0-14 d 10 μg、0-28 d 5 μg、0-28 d 10 μg组的RBD-IgG抗体GMT（95%CI）分别为78.37（58.18~105.56）、98.71（74.50~130.79）、160.09（123.87~206.89）和149.84（125.13~179.43），0-28 d免疫程序的GMT高于0-14 d免疫程序（5 μg组：P<0.001，10 μg组：P=0.014）。加强免疫后第28天，各组GMT升至3 922.10（3 212.20~4 788.89）、3 406.52（2 748.28~4 222.41）、4 939.04（3 927.20~6 211.59）和3 661.64（2 886.98~4 644.16），0-28 d免疫程序的GMT与0-14 d免疫程序的GMT差异无统计学意义（5 μg组：P=0.131，10 μg组：P=0.651）。见表4。

5. 加强免疫前后抗体水平的变化趋势：除0-14 d 10 μg组的活病毒中和抗体外，其余各组的加强免疫前抗体GMT均保持在阳性水平之上。加强免疫后第3天，各组活病毒中和抗体滴度均未见明显变化。加强免疫后第7天，各组活病毒中和抗体滴度均迅速上升，较加强免疫前升高了22~28倍。抗体滴度直至第28天仍保持在较高水平，较加强免疫前升高了33~70倍。假病毒中和抗体和RBD-IgG抗体的变化趋势与活病毒中和抗体类似。见图1。

图1 18~59岁加强免疫新型冠状病毒疫苗受试者加强免疫后的抗体水平变化趋势

A：活病毒中和抗体GMT；B：假病毒中和抗体GMT；C：RBD-IgG抗体GMT

讨论

COVID-19的全球大流行对疫苗研发提出了迫切的需求。自2020年底以来，随着越来越多的疫苗获得紧急使用授权或附条件批准，越来越多的国家或地区实施了疫苗大规模接种，对COVID-19疫情的防控起到重要作用。然而，新型冠状病毒疫苗基础免疫一段时间后，抗体滴度尤其是中和抗体滴度均出现下降^［13-16］。抗体水平衰减会降低疫苗的保护作用，增加突破感染和突破病例的风险。

本研究是对既往在Ⅱ期临床研究接种过2剂新型冠状病毒灭活疫苗基础免疫的受试者中进行的加强免疫研究。加强免疫后总体安全性良好。不良事件的发生率明显低于基础免疫后的发生率^［11］，这一现象和其他新冠灭活疫苗加强免疫后观察到的结果一致^［13］。所有不良事件的严重程度均为1级或2级，没有3级及以上的不良事件。未发生严重不良事件，无受试者因为不良事件而退出研究。

在2剂基础免疫后14与28 d，活病毒中和抗体滴度均处于高峰；假病毒中和抗体和RBD-IgG抗体滴度在2剂基础免疫后14 d抗体水平达到高峰^［11］。总体上，三种抗体滴度在基础免疫后6个月呈逐渐下降趋势，以中和抗体水平下降更为明显，这和既往报道的其他灭活疫苗的情况一致^{［13-14, 16］}。受试者加强免疫后第3天，三种抗体滴度均未见明显变化。这表明3 d时间过短，机体对加强免疫的应答还未能使抗体升高。加强免疫后第7天，三种抗体水平均显著升高，其中活病毒中和抗体升高最为明显，相较于加强免疫前（基础免疫2剂后第6个月）升高了22~28倍。直至加强免疫后第28天，三种抗体滴度均处于较高水平。加强免疫1剂疫苗后，三种抗体滴度均超过了同一剂量免疫程序组基础免疫2剂疫苗后相同时间点的抗体滴度^［11］；特别是中和抗体，在加强免疫7 d后的抗体滴度即超过了基础免疫后的抗体峰值，此后第14、28天，抗体水平仍进一步升高。这些结果表明，研究所用的灭活疫苗可以诱导良好的加强免疫应答，免疫记忆作用使既往进行过基础免疫的人群在加强免疫后产生免疫应答的时间大大缩短、抗体水平显著升高。其他新型冠状病毒疫苗的研究结果也显示，基础免疫接种2剂疫苗6个月或更长时间之后给予一剂加强免疫（第3剂）可以诱导抗体水平显著升高^{［13-14，16］}。

免疫程序方面，在相同免疫剂量下的相同时间采血时间点，0-28 d免疫程序诱导的抗体滴度较0-14 d程序更高，这一现象可持续至基础免疫后6个月。加强免疫后由于抗体滴度升高，两种免疫程序在加强免疫后28 d的抗体水平基本一致，差异无统计学意义。免疫剂量方面，在相同免疫程序下的相同采血时间点，5 μg和10 μg两种剂量的抗体滴度都比较接近，这和既往报道的基础免疫结果一致^［11］。本研究疫苗在中国获得紧急使用授权的剂量也是5 μg。

本研究采用了三种方法检测抗体滴度。从检测原理分析，活病毒中和抗体的结果能直接反映抗体中和病毒的能力，故这种方法也是全球新冠疫苗免疫原性评价广泛使用和普遍认可的方法。但活病毒中和抗体检测需要在生物安全3级的实验室中进行，且耗时耗力，难以做到高通量。若能建立假病毒中和抗体或RBD-IgG抗体与活病毒中和抗体之间良好的相关性，则有可能实现采用快速、高通量的检测方法代替活病毒中和抗体检测，促进免疫原性评价。

本研究的局限性之一是未进行细胞免疫检测，新型冠状病毒灭活疫苗加强免疫能否提高细胞免疫应答尚不清楚。既往进行的基础免疫研究表示该研究疫苗可以诱导产生细胞免疫^［11］。局限性之二是每组50名对象的样本量是基于描述性分析的目的，不是基于统计效能的计算。

综上所述，基础免疫接种2剂新型冠状病毒灭活疫苗6个月后加强接种1剂疫苗具有良好的免疫原性和安全性。

志谢　江苏省疾病预防控制中心和淮阴疾病预防控制中心的所有研究者为本研究做出的贡献，所有自愿参加本研究的受试者的支持和配合。深圳康泰生物制品股份有限公司刘建凯、北京民海生物科技有限公司李贵凡对临床方案设计的指导和帮助，北京民海生物科技有限公司常先芸对临床试验监查的支持，北京民海生物科技有限公司刘雅菲对文章撰写的支持

利益冲突

潘红星、储凯、胡家垒所在单位接受过深圳康泰生物制品股份有限公司的经费支持；其他作者声明无利益冲突

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