Nat Commun：自身的免疫细胞竟然会破坏血脑屏障的完整性

研究人员发现，大脑中的一种免疫细胞--小胶质细胞，在应对全身炎症时可以调节大脑保护屏障的通透性。在炎症过程中，小胶质细胞最初保护屏障的完整性，但随后它们可以逆转其行为并增加屏障的通透性。

血脑屏障是一层细胞，它覆盖着大脑中的血管上，调节血液分子进入大脑。在一些神经和精神疾病中观察到血脑屏障"通透性"的增加，即分子渗漏的程度增加；因此，了解血脑屏障通透性的调节对于开发更好的治疗方法至关重要。

最近在一项由名古屋大学医学院Hiroaki Wake教授领导的一个研究小组发表在《Nature Communications》的表明小胶质细胞--大脑中驻留的免疫细胞最初可以保护血脑屏障免受系统验证的破坏，系统验证是一种与诸多因素（如吸烟、衰老、糖尿病）相关的可能导致神经退行性疾病的风险增加的慢性炎症。然而，这些小胶质细胞可以改变它们的行为，增加血脑屏障的通透性，从而破坏它。

图片来源：Hiroaki Wake

"人们早就知道小胶质细胞会因全身炎症而被激活，"Wake教授说，"所以我们对小胶质细胞是否能调节血脑屏障的通透性产生了兴趣。"为了探索这一问题，Wake教授的研究小组对小鼠进行了基因改造，使其在小胶质细胞中产生荧光蛋白。这种"荧光标记"允许研究者使用一种叫做"双光子成像"的技术来研究小胶质细胞和血脑屏障之间的相互作用。研究人员还向小鼠注射了荧光分子，只有当血脑屏障被破坏到足以渗透时，荧光分子才能通过血脑屏障。通过观察这些荧光分子的位置和小胶质细胞的相互作用，研究小组可以研究小胶质细胞在不同条件下与血脑屏障的相互作用和血脑屏障的通透性。

一个有趣的关键点是向小鼠注射一种炎症诱导物质所引起的全身炎症。这样的注射导致小胶质细胞向血管移动，并在几天内增加血脑屏障的通透性。小胶质细胞最初起保护血脑屏障和限制通透性增加的作用，但随着炎症的进展，小胶质细胞通过攻击血脑屏障的组成部分来逆转它们的行为，从而增加了血脑屏障的通透性。随后的分子泄漏进入大脑，有可能导致大脑广泛的炎症，从而损伤神经元(神经细胞)。

这些结果清楚地表明，小胶质细胞在调节血脑屏障的通透性方面起着双重作用。在描述他的团队未来的研究目标时，Wake教授评论道："我们的目标是在小胶质细胞上找到调节血脑屏障通透性的治疗靶点，因为针对这些靶点设计的药物可以通过抑制大脑中的炎症反应来治疗神经和精神疾病。"

正如科学家们在他们的研究中指出的那样，大脑中不受控制的炎症反应可能会导致一系列认知障碍和神经系统的不良反应，而针对小神经胶质的药物可能会通过保护血脑屏障的完整性来帮助患者避免这些问题。需要更多的研究来了解本研究中观察到的小胶质细胞行为背后的过程。尽管如此，这项研究的结果为开发能够"强迫"小胶质细胞促进血脑屏障完整性和防止小胶质细胞向破坏屏障的行为转变的疗法带来了希望。

参考资料：

Koichiro Haruwaka et al. Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation， Nature Communications (2019). DOI： 10.1038/s41467-019-13812-z