Nature子刊解读！胆固醇的回收再利用或能帮助支持髓鞘的修复！
众所周知，在诸如动脉粥样硬化等疾病中，胆固醇在血管中的沉积是有害的，类似的问题同样也发生在诸如多发性硬化症等神经性疾病中，在这种疾病中，富含胆固醇的髓鞘在再生过程中会发生缺陷，吞噬细胞从有缺陷的髓鞘中回收胆固醇的正常功能会受到损伤，进而导致泡沫细胞的产生，这些细胞实际上会因胆固醇过多而发生窒息。截至目前为止，研究人员并不清楚到底是什么样的机制阻断了吞噬细胞对胆固醇的再次吸收。近日，一篇刊登在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis”的研究报告中，来自马克斯普朗克研究所等机构的科学家们通过研究发现，吞噬细胞中胆固醇的合成在这一循环工程中扮演着非常重要的角色，胆固醇合成的药理学支持或能改进小鼠大脑病变部位的再生过程，相关研究发现或能帮助科学家们改变治疗诸如多发性硬化症等髓磷脂疾病的治疗手段。
图片来源：MPI for Experimental Medicine/ Depp, Berghoff
就好像一串珠子一样，富含胆固醇和脂质的髓鞘会覆盖在神经纤维上并在神经纤维上保持绝缘，从而就能隔绝并有效传递冲动。我们都知道，一串珠子会发生断裂，但只有这些贵重的珠子不能重复使用、并损坏吸尘器且永久停留在地板上时才有引发一系列问题。这种情况普遍存在于慢性脑部病变中，即髓鞘会永久性地消失，而与巨噬细胞密切相关的小胶质细胞则是大脑中的清道夫细胞，就像上面所提及的吸尘器一样。
在人的一生中，单一的髓鞘会被替换，在正常的再生过程中，清道夫细胞会摄入来自缺陷髓鞘的胆固醇和其它脂质以便其能被回收并用于修复组织，这种高效的修复机制可能会一直发生在健康的个体中。
促进胆固醇的合成会支持胆固醇的循环再利用
文章中，研究者Saher及其同事调查了在生理学和病理学状况下胆固醇和其它脂质在机体神经系统中所扮演的关键角色，通过进行联合研究，研究人员调查了在髓鞘再生过程中，大脑中多种细胞类型是如何处理胆固醇的。研究人员通过基因敲除小鼠大脑中一种细胞类型中的胆固醇合成过程，随后研究敲除该过程中对小鼠大脑髓鞘再生的影响效应，他们发现，大脑中清道夫细胞中胆固醇合成缺陷的突变小鼠的行为表现地非常让科学家们意外，其仍然能从退化的髓鞘中吸收胆固醇但却不能对其进行回收。而且许多小胶质细胞能够转化成为泡沫细胞，并最终因摄入过多的胆固醇而发生死亡，髓鞘的再生能力被明显降低了，于是研究人员就想知道为何吞噬细胞会阻断制造可再次利用的胆固醇。
研究者表示，一种名为链甾醇（desmosterol）的胆固醇合成中间产物对于髓鞘膜的降解和重建过程中从退化到再生过程中的转化尤为重要，作为一种信号分子，这种前体分子不仅会引起胆固醇的动员从而形成新的髓鞘，而且还有助于建立一种促进再生的环境。通过使用胆固醇合成的早期中间体：角鲨烯（squalene）就能对胆固醇合成过程进行药理性支持，从而就会促进髓鞘的内源性循环。本文研究中，研究人员通过对小鼠进行研究揭示了，萜类角鲨烯或能作为疗法中的一种新型潜在因子，来帮助治疗诸如多发性硬化症等髓鞘疾病；相关研究结果指出，这种新型疗法或能在人类中产生与在小鼠机体中相类似的积极性效应。
参考资料：
【1】Berghoff， S.A.， Spieth， L.， Sun， T. et al. Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis. Nat Neurosci 24， 47–60 (2021). doi：10.1038/s41593-020-00757-6
【2】Cholesterol recycling supports myelin repair by Max Planck Society