Nature解读！科学家揭示诱发机体大脑衰老的免疫驱动子！

近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing”的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心等机构的科学家们通过研究揭示了诱发大脑衰老的免疫驱动子。假设斯莫基熊（美国森林防火吉祥物）大发雷霆，开始防火而不是灭火，这或许大致描述了机体免疫系统中某些细胞的行为，随着机体年龄增长，这些细胞会变得越来越暴躁，其不仅不会扑灭体内的“火苗”，反而会引起慢性炎症的火焰。

长期以来，科学家们一直认为，降低炎症能够减缓机体的衰老过程，从而就能推迟与年龄相关的疾病的发生，比如心脏病、阿尔兹海默病、癌症和机体虚弱等；甚至还会阻止几乎每个人都会出现的智力逐渐丧失的情况；然而究竟是什么原因导致机体免疫系统的特定细胞启动炎症的，目前研究人员并不清楚其中的分子机制。这项研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的研究人员就给出了明确的答案，研究人员发现，如果在老年小鼠和人类细胞培养物中所得到的的研究结果能应用于人类机体，那么这或许就提示能利用药理学方式来恢复老年人裙的精神认知能力。

骨髓细胞（myeloid cells）存在于机体大脑、循环系统和机体的外周组织中，其能作为机体的“士兵”和“护林员”；当不对抗传染性入侵者时，其就会帮忙清理机体的细胞碎片，比如一些死亡细胞核聚集的蛋白质团块，并未其它细胞提供营养物质，并能作为哨兵来观察入侵病原体的迹象。随着机体年龄增长，骨髓细胞开始会忽视其正常保护机体健康的功能，并会采取与不存在的敌人进行无休止的战争过程，在该过程中就会对机体无辜的组织造成附加损伤。

图片来源：www.tasnimnews.com

有效的阻断

研究者表示，阻断特定基于与大量存在于骨髓细胞上的受体之间的相互作用或许就足以恢复小鼠和人类骨髓细胞的年轻的新陈代谢和功能，这种阻断过程也能逆转老年小鼠与年龄相关的智力倒退，并能够使其大脑回忆和导航能力恢复到年轻小鼠所表现的水平。研究者Andreasson说道，如果你调整了机体免疫系统，就会有效去除大脑的衰老过程，通过对人体细胞进行研究表明，类似的年轻化过程有望在人类机体中实现。

骨髓细胞是人体激素PGE2的主要来源，PGE2是属于前列腺素家族的一种激素，PGE2在体内会扮演不同的角色，有些事好的，但有些则总在做坏事，比如促进炎症等；那么PGE2发挥作用取决于哪些细胞，以及这些细胞表面的哪些受体分子，研究人员并不清楚。PGE2的一种受体类型是EP2，这种受体存在于免疫细胞上，其在骨髓细胞上尤其丰富，当与PGE2结合后就会在细胞内启动炎症过程。研究人员从65岁以上的人类机体中培育除了巨噬细胞，并与35岁以下人群机体的巨噬细胞进行比较，同时他们还研究了年轻和老年小鼠机体中巨噬细胞功能的差异。

一箭双雕

研究者观察到，相比年轻的巨噬细胞而言，老年小鼠和人类的巨噬细胞不仅会产生较多的PGE2，而且细胞表面的EP2的水平也较高，此外研究者还发现，老年小鼠机体血液和大脑中PGE2的水平会发生显著增加。研究者Andreasson说道，这或许就是一箭双雕，即一种正反馈循环，由此所产生的PGE2-EP2结合会发生指数级的增加，从而就会使得骨髓中与炎症相关的细胞内的过程得到充实。研究人员在人类和小鼠骨髓中揭示了这种炎症的超速发展是如何进行的，老年人机体骨髓细胞中PGE2-EP2结合的大幅增加会通过将葡萄糖消耗过程转化为储存过程来改变这些细胞内的能量产生。研究者发现，骨髓细胞在年龄相关的PGE2-EP2结合增加的驱动下，会通过将能量来源转化为称为糖原的长葡萄糖链的生产过程来囤积葡萄糖，而这种囤积作用以及细胞随后的长期能量消耗状态就会促使细胞进入炎症过程，并对老化的组织造成严重的破坏。

文章中，研究者揭示了如何阻断小鼠骨髓细胞表面的激素受体反应，他们给与小鼠服用了两种能干扰PGE2-EP2结合的实验性化合物中的一种，同时还在培养的小鼠和人类巨噬细胞中加入了这些物质，这就会促进老化的骨髓细胞能够像年轻骨髓细胞一样代谢葡萄糖，并扭转老化细胞的炎症特征。值得注意的是，这些化合物能够逆转小鼠机体年龄相关的认知功能下降，而接受这些化合物的小鼠则在回忆和空间导航测试中的表现与年轻小鼠一样好。

在研究人员所使用的化合物中有一种即使不能穿过血脑屏障，其也能发挥有效的作用；这或许就表明，即使在大脑外重置骨髓细胞也能够使其对大脑内部的情况产生深远的影响。最后研究者表示，虽然目前并未在小鼠机体中观察到任何副作用，但目前这两种化合物并未批准用于人类使用，因为其或许会产生一定的毒副作用，此外，相关研究结果也为药物制造商们提供了一种有望开发出适用于人类的化合物的路线图。

参考资料：

【1】Study reveals immune driver of brain aging by Stanford University Medical Center

【2】Minhas， P.S.， Latif-Hernandez， A.， McReynolds， M.R. et al. Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-020-03160-0

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