Nat Commun：长寿基因FOXO3保护大脑中的神经干细胞免受应激机制
在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院的研究人员发现一个与人类寿命超长延长有关的基因FOXO3可以保护大脑中的神经干/祖细胞（Neural stem/progenitor cell, NSPC）免受应激的有害影响。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Cellular stress signaling activates type-I IFN response through FOXO3-regulated lamin posttranslational modification”。
图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20839-0。
对寿命超过100岁的人群的研究表明许多人都拥有FOXO3基因的一个不寻常的版本。这一发现促使威尔康乃尔医学院病理学与实验室医学副教授Jihye Paik博士和她的同事们研究这个基因如何在衰老过程中促进大脑健康。
2018年，Paik博士和她的团队已发现，大脑中缺乏FOXO3基因的小鼠无法应对大脑中的应激，这会导致它们的脑细胞逐渐死亡。在这项新的研究中，他们揭示FOXO3阻止NSPC分裂直到环境支持新产生的细胞的生存，从而保存了大脑的再生能力。
Paik博士说，“NSPC产生新的脑细胞，这对我们整个成人生活中的学习和记忆至关重要。如果NSPC不受控制地分裂，它们就会被消耗掉。FOXO3基因的功能似乎是阻止NSPC分裂直到应激消失。”
许多挑战，如炎症、辐射或缺乏足够的营养物都会让大脑遭受应激。但Paik博士和她的同事们特别研究了当NSPC暴露于氧化应激时发生的情况，氧化应激是有害类型的氧气在体内积聚时发生的。
她说，“我们了解到，氧化应激直接让给FOXO3蛋白受到修饰。这种修饰将这种蛋白送入NSPC的细胞核，在那里开启应激反应基因。”
由此产生的应激反应导致一种称为S-腺苷蛋氨酸（SAM）的营养物的消耗。这种营养物用来帮助一种叫做核纤层蛋白（lamin）的蛋白在NSPC细胞核的DNA周围形成一层保护膜。她说，“如果没有SAM，核纤层蛋白不能形成这种强大的屏障，DNA就会开始泄漏出来。”
NSPC将这种DNA误认为是病毒感染，从而引发一种称为I型干扰素反应的免疫反应。这导致NSPC进入休眠状态，停止产生新的神经元。
Paik博士解释说，“这种反应实际上对NSPC非常有利，这是因为外界环境对新诞生的神经元来说并不理想。如果在这样的应激条件下制造新细胞，它们会被杀死。对NSPC来说，最好是保持休眠状态，等到应激消失后再产生神经元。”
这项研究可能有助于解释为什么某些FOXO3版本与超长的健康寿命有关---它们可能帮助人们保持良好的NSPC储备。这还可能有助于解释为什么增强FOXO3活性的经常锻炼有助于保持精神敏锐。但是，Paik 博士告诫说，现在要知道这一新信息是否能用于开发治疗脑部疾病的新疗法还为时过早。
Paik博士解释说，“这可能是一把双刃剑。过度激活FOXO3可能是非常有害的。我们不想让它一直处于开启状态。”
为了更好地理解其中的过程，她和她的同事们将继续研究FOXO3是如何受到调节的，以及短暂地开启或关闭它是否对健康有益。
参考资料：
1.Inah Hwang et al. Cellular stress signaling activates type-I IFN response through FOXO3-regulated lamin posttranslational modification. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20839-0.
2.Study reveals how a longevity gene protects brain stem cells from stress
https://medicalxpress.com/news/2021-02-reveals-longevity-gene-brain-stem.html