PNAS:关键细胞类群介导中枢神经系统持续性自体免疫反应
纳他珠单抗（Natalizumab）是一种针对α4整合素（α4-integrin）的人源化单克隆抗体（mAb），临床上目前被用于治疗多发性硬化症（MS），该药物能够有效降低脑血管周围树突状细胞（DC）的数量。对此，一个可能的假设是：CD11c +细胞中α4-整联蛋白的缺失能够降低其向中枢神经系统（CNS）的迁移性，进而能够起到改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。在最近发表在《PNAS》杂志上的一项研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Olaf Stüve课题组对这一假设进行了验证。
（图片来源：www.pnas.org）
首先，作者构建并且培育了一种叫做CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl 的突变小鼠，该小鼠的树突状细胞中α4-integrin被选择性地敲除。之后，作者建立了基于免疫接种以及过继转移技术的小鼠脑膜炎模型。
在此基础上，作者通过流式细胞术以及单细胞测序的技术，对小鼠大脑以及外周淋巴器官中的CD11c+树突状细胞的表明进行了分析，并且将其与野生型对照进行比较。
（图1，CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠中树突状细胞α4-integrin表达水平明显降低）
作者发现，在CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的初级和次级淋巴器官中，CD11c +树突状细胞细胞中α4-integrin表达水平显著降低，从而验证了该小鼠的基因敲除效率。之后，作者发现在EAE诱导过程中，CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠疾病的发作时间相比野生型对照有着明显的延长，此外，其间CD11c + CD88 +细胞被隔离在血液中。在EAE发生后，作者发现一群CD11c + CD88 +细胞大量积聚在中枢神经系统区域，并且高表达表达CD317。在过继转移诱导的EAE模型中，作者发现CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的临床疾病表型相比野生型对照有着明显的改善，此外其中枢神经系统CD11c + CD88 + CD317 +细胞数量显著减少。
（图2，CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠EAE疾病进展相比野生型得到显著改善）
在此基础上，作者将这一发现与临床患者信息进行了比对。结果显示，在患有神经炎症的患者脑脊髓液中，小胶质细胞样细胞显示出ITGAX（CD11c），C5AR1（CD88）和BST2（CD317）的高表达，这与小鼠模型中观察到的现象十分一致。在小鼠模型中，作者发现仅激活后（而非天然状态下）的神经胶质细胞能够表达CD11c，CD88和CD317。
最后，作者在小鼠EAE病征发生之后给与抗CD317抗体治疗，结果显示，该疗法可大幅提高小鼠的恢复能力。综上，作者揭示了靶向CD137可以作为治疗临床多发性硬化的新疗法的潜力。
原始出处：Navid Manouchehri, Rehana Z. Hussain, Petra D. Cravens et al., CD11c+CD88+CD317+ myeloid cells are critical mediators of persistent CNS autoimmunity. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2021, 118 (14) e2014492118; DOI: 10.1073/pnas.2014492118