Cell：新冠病毒造成嗅觉失灵的原因竟是感染嗅觉上皮的支柱细胞！
如今人们普遍知道，COVID-19与嗅觉的短暂或长期丧失有关，但其机制仍然不清楚。一个尚未解决的问题是嗅觉神经是否能够为SARS-CoV-2提供进入大脑的途径。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克神经遗传学研究室和比利时鲁汶大学等研究机构的研究人员报告说，SARS-CoV-2似乎没有感染COVID-19患者的嗅觉上皮的感觉神经元。此外，他们未能找到这种病毒感染嗅球神经元的证据。相反，支柱细胞（sustentacular cell）是它在嗅觉上皮的主要靶细胞类型。鉴于SARS-CoV2放过了嗅感觉神经元（olfactory sensory neuron）和嗅球神经元，它似乎不是一种嗜神经病毒。相关研究结果发表在2021年11月24日的Cell期刊上，论文标题为“Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb”。
为了感染宿主细胞，SARS-CoV-2必须与细胞膜上的受体结合，而它的典型进入受体是ACE2。早期的研究已表明，ACE2是由人类嗅觉上皮的支柱细胞表达的，但不是由嗅感觉神经元表达的。嗅感觉神经元是由吸入空气中的气味剂刺激的神经细胞，可将电信号传递给嗅球。目前还没有关于人类嗅觉上皮细胞的功能的文献。在实验室动物中的研究表明，支柱细胞为嗅感觉神经元提供各种支持性功能，包括结构支持和代谢支持。这两种类型的细胞在人的一生中不断地从嗅觉上皮的干细胞中再生出来。
由于嗅觉粘膜隐藏在鼻腔深处，在COVID-19患者身上采集这种组织样本并不是一种实用的选择。因此，这些作者开发了一种新的方案，从已故的COVID-19患者身上采集组织样本。对照组织样本取自死于其他原因且在死亡时未感染SARS-CoV-2的患者。这种工作流程开始于耳鼻喉科医生通知重症监护室或病房中的COVID-19患者的死亡。他们使用内窥镜，从呼吸道和嗅觉粘膜以及两个嗅球收集组织样本。他们能够在患者死亡后的60至90分钟内完成这方面的工作。论文共同通讯作者、鲁汶大学耳鼻喉科医生Laura Van Gerven说，“由于死后间隔时间短，所采集的组织样本处于天然状态，可用于分子生物学研究。”
使用RNAscope进行分析
这些作者使用专门设计的探针对这些组织样本的切片进行染色，并在共聚焦显微镜下对其进行分析。这种超灵敏的分析方法---称为RNAscope---使得在单细胞内可视化观察SARS-CoV-2的多种类型的RNA分子成为可能。他们能够通过同时用不同的颜色观察多种细胞类型所特有的RNA分子，并结合使用抗体的经典细胞染色方法，将受感染的细胞分配到特定的细胞类型。论文共同通讯作者、马克斯-普朗克神经遗传学研究室主任Peter Mombaerts说，“我们的结果表明，SARS-CoV-2感染了COVID-19患者嗅觉上皮的支柱细胞，并在这些细胞中进行了强有力的复制。”
通过使用NanoString技术公司（NanoString Technologies Inc.）的Digital Spatial Profiler进行的一种新的全转录组分析方法，对COVID-19患者的嗅觉粘膜切片的分析显示，SARS-CoV-2对嗅觉上皮的支柱细胞的感染并不改变附近嗅感觉神经元中嗅觉受体基因的表达。
柔脑膜（leptomeninges）中的病毒RNA
在嗅球神经元中也不能检测到病毒RNA。有趣的是，在三分之一的病例中，这些作者在嗅球周围的柔脑膜中检测到了病毒RNA。在这些解剖位置，病毒RNA可能不存在于被病毒感染的细胞中，而可能来自于可能通过搭上嗅觉神经的便车或通过血流进入脑膜的病毒颗粒。另外，柔脑膜中的病毒RNA可能只是代表漂浮在血液中的病毒RNA分子，而不是被包装在病毒颗粒中。
因此，这些结果并不支持以前关于SARS-CoV-2能感染人类神经细胞的说法。换句话说，SARS-CoV-2似乎并不是一种嗜神经病毒。这些作者推测，COVID-19患者中的短暂性嗅觉功能障碍是由支柱细胞对嗅感觉神经元的支持不足引发的。因此，该病毒会间接影响嗅感觉神经元，但不会直接感染它们。支柱细胞感染的病理后果可能因患者而异。他们推测，由于支柱细胞位于鼻粘膜表面，免疫系统可能无法为这些细胞提供充分保护使它们免于感染。他们进一步推测，一些接种疫苗的人或康复的患者在接触SARS-CoV-2后可能仍然会失去嗅觉。
参考资料：
Mona Khan et al. Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.027.