Cell Discovery最新成果|敲除巨型ANK2基因导致猴脑容量的急剧丢失

11月30日，国际知名学术期刊Cell Discovery发表了题为Depletion of giant ANK2 in monkeys causes drastic brain volume loss的研究成果，报道了巨型ANK2基因敲除猴的脑容量急剧损失，但基本脑功能表现正常的发现。 

自闭症谱系障碍(ASDs)是一类神经发育障碍性疾病，核心症状为社会交往障碍和重复刻板行为。ASDs影响全世界约1-2%的人口，临床可分为综合征型和非综合征型。大多数综合征型ASDs都有遗传基础，大多数非综合征型ASDs的发病原因尚不清楚，研究的基因也比较有限。 

ANK2基因是锚蛋白基因家族的成员，通过选择性剪接转录两种主要的转录本，分别翻译产生220-kDa（正常型）和440-kDa（巨型）的蛋白。正常型和巨型ANK2基因的表达存在组织差异性。巨型ANK2基因主要分布于神经系统，有报道显示其突变和非综合征型ASDs发病相关。近期来自美国的一项研究表明，敲除小鼠体内的巨型Ank2基因，对小鼠的脑结构没有影响，但会造成小鼠交流和社交功能的轻度损伤，提示巨型Ank2基因可能是非综合征型ASDs发病的一个潜在的遗传风险基因。 

来自中国科学院昆明动物研究所、北京大学心理与认知科学学院、上海科技大学和云南中医药大学等单位的多个团队，应用基因编辑技术，成功地在食蟹猴(Macaca fascicularis)和猕猴(Macaca mulatta)体内实现了巨型ANK2基因的敲除。磁共振影像分析发现，敲除巨型ANK2基因的食蟹猴和猕猴均在大脑发育方面表现出异常，侧脑室异常增大，灰质体积出现大量损失。针对脑结构影像数据进行的定量分析表明，大脑灰质体积的损失主要位于左视区1、左视区2、左前视区、左腹侧颞叶皮层和右内侧额叶皮层。然而，这些巨型ANK2基因突变猴，却没有表现出非综合征型ASDs样症状，它们的睡眠-觉醒周期、社交互动和环境探索行为均呈现正常。 

该项研究揭示了巨型ANK2基因在灵长类大脑发育中的关键作用，并很好地显示了巨型ANK2基因在啮齿类动物和灵长类动物之间存在的巨大进化差异。这些结果一方面提示了大脑的巨大可塑性，同时也表明我们建立的巨型ANK2基因敲除猴模型是研究大脑功能重组和可塑性的极佳模型。 

在该项研究中，云南中医药大学研究员秦冬冬、广州大学副教授周建奎、中国科学院昆明动物研究所高级实验师和协超与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心助理工程师沈翔宇是共同第一作者，中国科学院昆明动物研究所研究员郑萍、胡新天和姚永刚，上海科技大学研究员黄行许和北京大学心理与认知科学学院研究员王征为共同通讯作者。 

该研究工作依托中国科学院昆明动物研究所承担建设的“模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类）”开展。该设施实现对灵长类动物表型与遗传型进行系统研究，连续、快速、精准、标准化、规模化和自动化地获取信息与分析，客观描述、深入解析生命现象变化中的表型与遗传关系，及其对环境变化的相应，对解码生命，普惠健康具有十分重要的意义。研究项目先后得到国家自然科学基金委、中国科学院、科技部、广东省、云南省和上海市等项目支持。 

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-021-00336-4