乳腺癌内分泌辅助治疗的昨天、今天和明天
1895年，George Thomas Beatson完成第一例切除卵巢治疗晚期乳腺癌并获成功。自此，乳腺癌的内分泌治疗拉开序幕，经过一百余年的探索发现，乳腺癌的内分泌治疗之路究竟走了多远？
记者丨岳辰
来源丨医学界肿瘤频道
内分泌辅助治疗一直是乳腺癌治疗的重中之重，面对药物更替换代，治疗方法的不断增加，内分泌辅助治疗究竟应该如何选择，未来又有怎样的发展？第十二届上海国际乳腺癌大会上，中国医学科学院肿瘤医院张频教授以绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的变革之路为题，讲述了乳腺癌内分泌治疗的“昨天、今天和明天”，快和小编一起来听听吧。
王频教授
“昨天”：从TAM到AI的变革
2005年，《柳叶刀》（The Lancet）上由早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发布的一项荟萃研究显示，他莫昔芬（TAM）辅助内分泌治疗显著降低HR+早期乳腺癌的复发风险和死亡率。
但实验结果同时显示，完成5年辅助TAM治疗的患者的复发率（33.2%）和死亡率（25.6%）仍然较高。
由于没有找到其他更好的药物，TAM成为当时辅助内分泌治疗的标准用药。直到BIG 1-98，ATAC，TEAM三项大型III期临床研究开创了芳香化酶抑制剂（AI）时代。这三项大型研究中，入组患者均为绝经后乳腺癌患者，HR+阳性患者占绝大多数，各项试验AI治疗组与TAM治疗组均具可比性，试验结果如下：
BIG 1-98试验结果：中位随访8.7年，来曲唑 vs TAM 显著减低疾病复发风险，提高总生存（OS），经荟萃分析后，DFS获益明显
TEAM试验：中位随访2.75年 依美西坦 vs TAM呈现DFS获益趋势，
ATAC试验：中位随访120个月，阿那曲唑vs TAM，提高DFS，未能改善OS。
王频教授总结，在过往的内分泌辅助治疗药物研究中，5年TAM治疗的确可以降低 HR+早期乳腺癌术后复发和死亡风险，随后研究中发现AI较TAM进一步降低疾病复发率，成为绝经后HR+早期乳腺癌辅助治疗的标准药物。
“今天”：从5年到10年的变革
通过既往研究我们可以知道，5年内分泌辅助治疗后，复发风险持续存在。那么关于内分泌辅助治疗的时长问题自然就成为了目前讨论的焦点。上述提及的ATAC、BIG1-98试验都证实了AI 5年治疗的有效性，随后进行的ATLAS和aTTom试验则证实了10年TAM辅助内分泌治疗的疗效。
ATLAS和aTTom试验显示相比于接受5年TAM辅助内分泌治疗的患者，接受10年治疗时间的患者，乳腺癌死亡率有明显下降，META分析得出结论：对LN+者，10年TAM获益更大。同时也发现10年TAM罹患子宫内膜癌的风险上升。
对于ATLAS和aTTom试验，王频教授认为，延长TAM辅助治疗至10年，明显降低复发率及乳腺癌相关死亡率，但长期应用可导致子宫内膜癌发生率升高，故在治疗过程中应严密监测子宫内膜癌及血栓相关并发症的发生。
几项试验结果引发了关于乳腺癌辅助内分泌治疗更深的讨论，既然5年AI和10年TAM辅助内分泌治疗均具有一定的疗效，那么两者结合会不会有更好的结果呢？
MA.17研究就将目光放在了5年TAM治疗后，换来曲唑治疗，研究的主要终点为DFS。研究结果显示：来曲唑后续强化治疗显著改善DFS，对揭盲后安慰剂组2/3者患者转用来曲唑进行IPCW校正还原后显示OS获益。
对于相关研究结果，王频教授认为，综合目前研究来看，5年TAM治疗不足以降低HR+早期乳腺癌患者后期复发风险和死亡风险，延长TAM治疗至10年或5年后换AI，可以降低后期复风险。而对于5年AI治疗后，延长治疗的选择和时间则需要进行个体化处理。
目前，2017年版NCCN指南和St.Gallen共识，对于辅助内分泌治疗满5年的患者，延长使用AI治疗的推荐。
“明天”：从单药到联合？
尽管目前辅助内分泌治疗有效降低了HR+EBC复发和死亡风险，乳腺癌年死亡率减少31%，但仍有一部分人会复发，耐药是不可避免的问题。
随着靶向药物的兴起，乳腺癌的靶向药物研究也在不断进行中，从基础领域来看，细胞周期紊乱在乳腺癌领域非常常见，CDK4/6抑制剂目前在临床和机制方面均有充足的循证医学证据。
随着第三代AI的出现，进一步降低了HR+早期乳腺癌的复发和死亡风险，成为绝经后辅助内分泌的标准起始治疗选择，近年来，多个大型III期临床试验证实，延长辅助治疗时长可以进一步降低患者患者远期复发风险，但也增加不良事件，目前正在进行的III期临床研究正在探索内分泌治疗联合靶向治疗是否可以进一步降低中高危复发风险的HR+早期乳腺癌的复发和死亡风险。
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