中药注射剂前世今生

作者 | Mr_Harold

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生于战乱

首个中药注射剂——柴胡注射液始创于1941年太行根据地八路军总后利华制药厂。百团大战之后的日军加紧扫荡封锁导致药品物资都极为困难，后勤医院四处寻找中草药资源、研制便携剂型，最终试制成功柴胡注射液，小量制备应用于临床。

作为战争极端年代的权宜之计，中药注射剂的发明确实不能苛责当事人。彼时，全球制药工业无论从方法学、生产方面依然较为落后，只有磺胺等少数抗菌药品。在柴胡注射液诞生第二年的1942年，青霉素才首次在人体使用，其真正大规模生产，还是在英美举国之力攻关下，于1944年取得突破，在二战中晚期挽救无数生命。而欧美监管方面清理落后产品也是在60、70年代。

后续监管长期缺位未能与时俱进、对中医药一以贯之的强烈支持态度，才最值得诟病。

首个发明该药品的利华制药厂，一支1949年随军迁京后而改为北京制药厂。后来以某药业作为主体1997年上市，成为北京第一家上市的国有企业，这家公司早已不是中药注射剂为主体的企业了，依然根正苗红。另一支1947年随军南下挺进大别山，1949年进驻武汉，1954年将柴胡注射液投人批量生产，使其成为我国第一个工业化生产的中药注射剂。1957年移交地方，定名为武汉制药厂，目前是某港股上市公司一部分。

而提出研制注射剂想法的钱，建国后两次任卫生部部长（1965-1973；1979-1982），对中医药事业支持有加，路径依赖及惯性使然。

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长于蛮荒

制度背景：建国初期特殊历史机缘，上层建筑效法苏联，建立依靠国有化和政府集中计划控制的指令型经济管理体制。行政部门不仅肩负着行业政策制定、监管，甚至负担着生产规划和资源调配。国内众所周知风波不断，医药又是相对边缘化的行业，主管部门屡次调整，也存在着多年中央、地方药政管理权力之争。

改开后机构又艰难往欧美监管体制转型，医药行业主管部门和卫生部药政司、中央和地方，存在着多年药政权力之争。历时20年直到1998年才建立起国务院直属、垂直监管的国家药品监督管理局SFDA，但成立后依然波折不断。

药监在现有体制下注定是一个坡脚、背锅部门，2008年郑筱萸案后各省药监由垂直管理重新划归地方管理。一个不能创造财富，反而处处找本地企业麻烦，搬起石头不让人过河，还砸自己脚(地方税收、就业)，出了大案反而还会影响仕途，可想而知分配资源力度及重视程度。而1988年还成立了中医药管理局，目前归属于卫计委。这个部门定位到底如何？会不会有很强的部门利益？大家可以自己想象。

中药注射剂正是在这些监管缝隙当中，逐渐野蛮快速发展。近年监管收紧后中药注射剂产品获批艰难，但官僚惰性下，存量批文却无有效手段进行清理，恰如A股难退市。

历次放松监管、鼓励地方发展经济，均是各式药品批文黄金期：

A、首次药品厂家泛滥——大跃进。

地方政府不仅鼓励炼钢，中成药门槛低，各种传统汤剂改剂型也大行其道。例如青岛市，1958年制药单位2家，1959年激增至42家、1960年就达到73家。丸散膏丹大路货，能做成片剂、胶囊、注射剂就算高科技产品。

在此期间，新药审批更是混乱，各地方乃至化工、轻工部门都可自行审批新药，直到1963年卫生部《关于药政管理若干规定》才明确新药审批收归省级卫生厅局，不得下放。省级政府批准新药仅可在所在省份销售，地标也就此起源（而1978-85年一度可省级批、全国售卖，直到导致轰动全国的晋江假药案）。

20世纪60年代初期，在大跃进鼓舞下、宽松审评条件支持下，各地研制出茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种。（著名的鸡血疗法即诞生于该时期）

B、再次蛮荒时代——文革。

权利全面重构，地方特别是村社兴办药企更为普遍。1965年毛《对卫生工作的批示》，提出“把医疗卫生工作的重点放到农村去”（六二六指示），卫生部上行下效，开展三土（土医、土药、土法）、四自（自采、自种、自制、自用）为特征的中草药群众运动。这一时期的赤脚医生制度为人称道，人均预期寿命也明显提升。实际可能更多应受益于公卫知识普及如喝白开水、针对性防控寄生虫类疾病如疟疾、抗生素廉价普及等因素，其中的所谓自制中草药除了发挥安慰剂作用，到底贡献几何值得商榷。

那么这些药品是如何“研发”出来的？大多数是由一些常用的中药饮片汤剂，经过水蒸馏或乙醇提取获得，可以看看下图1976年赤脚医生的中药注射剂制备方法，管中窥豹。

在此背景下，20世纪70年代中药注射剂的发展处于井喷状态，有资料报道的临床使用品种就有700多个。

C、改开初——地方保护主义大行其道、部门利益之争显现。

文革后药政管理部门首要目标即清理严管混乱的医药市场，而地方利益驱使导致整顿效果堪忧，这一矛盾在之后历次药品监管升级、整顿中都可见端倪。例如1981年按照整顿文件规定每个县只能保留一个药厂，现在如日中天的扬子江药业前身口岸工农制药厂，就是挂靠泰兴制药厂，变相保留下来。

地方保护主义兴起与政策鼓励密不可分。1978年新药审评权下放省级，80年地方财政分级包干，“要发财、搞药材”，地方经济利益高于一切，药品质量管控放松，中成药投入门槛低、风险小、收益快，各地积极性尤其大，一大批乡镇中小药厂开始泛滥。

为治理乱象，1984年《药品管理法》通过，明确规定新药审批权收归中央卫生部门，对地方妥协至1985年7月份开始执行，但直到1985年10月卫生部还在发文明确自11月1日停止地方政府审批新药。实际上地方政府仍然在1985、1986突击审批一大批新药，将审批时间自行挪到文件之前即可。后续省级政府依然保留着审批仿制药等权利，市场乱象依旧。

国家医药管理局、卫生部药政管理部门矛盾深刻，新建药企审批权、GMP规范管理权力争斗明显。而1988年国家中医药管理局成立，开始插手中医药工业生产、产品审评、基药及医保目录制定等各个环节。而肇始于80年代初医疗卫生体制改革，原本全额拨款的事业单位医院也逐步自负盈亏，为日后医药带金销售广开销量打开口子。

多头部门管理下，扯皮推诿可想而知。就如同近几日，网上舆情汹汹，竟然无一部门出来回应民众关切？也是在此大背景下，20世纪80年代中药注射剂数量依然快速增长，达到1400种左右。

D、现状——历史形成上百个品种，近千个文号，标准各异

1985年我国开始实施《药品管理法》，多种中药注射剂因不合格被淘汰。1985年以后国家法定标准收载的中药注射剂仅72种。随着1993年《中药注射剂研制指导原则》的出台，中药注射剂的研发逐渐趋于严格，1985—1998年有11个品种获批新药生产。

目前，我国共有132个中药注射剂品种，其中129个品种为国家药品标准，3个品种为企业注册标准；共有960个中药注射剂批准文号，涉及分布在28个省的219家生产企业。

收载于2015年版《中国药典》有5个，收载于部颁标准的品种有53个，地标升国标品种有29个，新药标准有20个（包括新药转正标准9个，新药试行标准11个），局颁修订标准有29个。个别中药注射剂既在部颁标准收载，又在地标升国标收载，如板蓝根注射液等；有的既在部颁或地标升国标收载，又在试行标准收载或局颁标准收载，如复方麝香注射液等，意味着同一名称的中药注射剂，不同企业执行不同的标准。

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狂飙突进

中药注射剂产品诞生及泛滥有一定历史背景，但近十年能在终端有如此之高的销售额，一度能占据医药销售前十大产品多个席位，需要一定新的历史契机——医保大扩容、限抗令。

A、离不开相关机构的推波助澜，纳入指南、医保目录

大家总会奇怪，为何中药注射剂会被纳入医保目录，考察历史背景同样令人唏嘘，制度惯性强大力量。医保目录诞生之初，筹资能力有限、覆盖人数更加有限，还不像现在管理近两万亿元的庞然大物。1999年目录创制之初，按照基本国策，当然要考虑中西药并举，而目录基础是从《国家基药目录》遴选，相关部委早已准备好。而一旦产品纳入，若想剔除就动了无数人奶酪，于是哪管不良反应高发、哪管舆情滔滔，中药注射剂20年来依然稳定在国家医保目录、基药目录当中。

1999年5月12日，劳动和社会保障部等7部委发布《城镇职工基本医疗保险用药范围管理暂行办法》（劳社部发〔1999〕15号），提出医保药品目录的纳入条件、范围、原则等，目录中西药和中成药在《国家基本药物》的基础上遴选，进行甲乙分类管理。

医保目录和基本药物目录基层版的中药注射剂品种分别为46支和8支。独家产品多可在招标中维持相对有利价格、注射剂型被基层所喜欢。同时基层诊疗水平有限，望文生义，各式各样官方指南中的推荐也推波助澜。

官方甲型H1N1流感诊疗方案（2009年试行版第一版）指南中列入中药注射液

医保第三方支付固有的道德风险，缺乏统一协调机制管控药物滥用；各地方有自行加减、增补品种权利，倾向于鼓励地方品种；医院有逐利倾向。一起分肥医保资金，皆大欢喜。

B、2012 抗生素限制使用，此消彼长

基层原先长期滥用三素一糖（汤）滥用，抗生素、维生素、激素、葡萄糖。抗生素曾经也长期属于我国第一大用药类别，但2012年在全国性直接的限抗令下，受到重大打击。虽然抗生素依旧用药金额大、有滥用现象，但中药注射剂在此期间实现明显替代。相关抗生素类厂商如哈药急转直下，中药注射剂企业异军突起，幸耶不幸也耶？

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亡羊补牢

潜在可能风险不用多说：

A、药材来源不固定，质量不稳定。药材由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材有效成分存在很大差异，容易造成中药注射剂各批次间质量及稳定性存在差异；

B、制备工艺落后。有些简单粗放，导致中药注射剂容易出现质量不稳定，批次间稳定性差；

C、物质基础不明确，质量标准不完善；本身是一种复杂的多成分混合物，因此在与溶酶或与其他中、西药注射液混合后常会出现不溶性微粒，甚至混浊、沉淀、变色、产生气泡等现象；

D、基础研究薄弱，安全性有效性缺乏循证医学支持；

E、说明书中安全性信息缺如，不能指导临床安全用药。

…………罄竹难书，即便吃的东西都不会这么随意，何况打进血管？

2018年5月29日，在柴胡注射剂诞生77年后，国家药品监督管理局发布公告，修订“柴胡注射液”说明书，增加了“儿童禁用”条款。近年已经出台一系列措施来加强对中药注射剂监管，可惜推进速度缓慢。

医保限制在医院使用：2017年2月公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》（以下简称《2017版医保目录》）收录49个中药注射剂，限用于2级及以上医疗机构或限于重症使用的品种37个。

标准提升：2007年国家药典委员会安排的127个中药注射剂质量标准提高工作，目前仅完成了33个品种的标准提高、修订和颁布工作，约占全部品种数的1/4。

疗效安全性再评价——正式原则一直未披露，力争5-10年完成

2009年原国家食品药品监督管理总局发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，文件提出将分期、分批对中药注射剂的重点品种进行风险效益评价。

2010年7月原国家食品药品监督管理总局发布了中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则（试行），但正式的再评价指导原则尚未发布。

2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中第二十五条提到：“对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成分、作用机制和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性”

互相提示，照顾好家人，只能继续等待了。

参考资料

[1]施怀生,冯俊婵.中药注射液创制考源[J].中华医史杂志,1995,(02):107.

[2]陈钧,赵语.中药注射剂研究现状及发展前景[J].中国药业,1996,(12):40～41.

[3]钟立贤.中药注射剂的质量问题[J].中成药研究,1981,(06):14～16.

[4]刘鸣义,焦立红,谢雁鸣,等.中药注射剂说明书解读与分析[J].中国中药杂志,2012,37(18):2707～2709.

[5]本刊编辑部.见证和影响中国中医药事业的世纪耆宿——钱信忠先生关于中医药的言论摘编[J].亚太传统医药,2005,(04):12～20.

[6]于舒婷,赵思俊,秦雪梅,等.山西省中药注射剂生产现状及发展思路分析[J].中草药,2019,50(04):975～983.

[7]赵燕,石上梅,王旭,等.中药注射剂国家药品标准提高及进展情况分析[J].中国药事,2017,31(08):861～876.

[8]刘汉.介绍几种中药注射剂的临床应用[J].新医药学杂志,1976,(03):21.

[9]柴胡注射液，八路军发明的药http://www.sohu.com/a/234946949_523099

[10]八路军总后利华制药厂北委泉村旧址http://www.sxlcdsb.com/viewinfo.asp?bstid=0&stid=97&infoid=251

-完-

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