Cancer Cell | 申颖/王晓虹等解析生物力学信号介导肿瘤抗血管生成治疗抵抗新机制

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肿瘤中生长依赖于充足的氧气和营养物质，因此新生血管的形成是促进肿瘤进展，转移不可缺少的步骤之一。基于这个理论，Judah Folkman提出了抗血管生成治疗的理论，提出阻断肿瘤血管生成或许是阻断肿瘤生长的有效手段。经过十年的努力，FDA批准了第一个抗血管生成药物贝伐单抗，作为血管内皮生长因子VEGFA的单克隆抗体用于阻断肿瘤血管生成。尽管目前贝伐单抗被广泛应用于许多肿瘤比如转移性结直肠癌、转移性肾癌、，转移性非鳞非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤等，然而其疗效并不理想，研究肿瘤抗血管新生治疗抵抗机制是一个亟待解决的临床问题。

在许多疾病的发生发展过程中，微环境的变化起到了重要的作用。在这其中，细胞因子的分泌，炎症的发生，免疫细胞的浸润等都会促进疾病的进程，而在很多病理过程中，力学环境的变化也随之发生。在器官衰老、组织纤维化、实体肿瘤等慢性病变中，都会发生机械力学信号的变化，其中成纤维细胞的收缩和外基质的硬化是导致机械力学信号变化的重要因素之一。

2020年6月8日，来自德国海德堡大学、欧洲分子生物学实验室（EMBL）、天津医科大学等单位的研究人员联合在Cancer Cell 以Article的形式在线发表了题为“Reduction of Liver Metastasis Stiffness Improves Response to Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer”的文章，该研究在国际上首次报道了生物力学信号的改变是导致抗肿瘤血管新生治疗抵抗的关键性因素。

在这项工作中，以结直肠癌肝转移为研究对象，作者通过原子力显微镜测量，发现病人肝转移瘤无论相较于正常肝组织，还是相较于结直肠原位肿瘤，其肿瘤间质硬度均显著增加。作者于是试图探讨这种显著的力学信号的改变是否参与了抗血管新生治疗抵抗的发生。通过一系列实验证实，作者证实，外基质硬化和VEGF可以作为两个独立因素，分别促进血管内皮细胞的增殖，并导致内皮细胞间连接的破坏和血管渗漏；即使VEGF被抑制的情况下，外基质的硬化依然可以作为独立因素促进血管新生和血管渗漏。

基于这个理论，作者继续尝试能否通过抑制外基质的硬化，从而改善抗血管生成治疗的抵抗。

肝转移间质硬化主要来源于成纤维激活后发生的纤维化和外基质沉积。临床上常用的基于抗血管紧张素-肾素系统（Anti-RAS）的抗高血压药物此前被证实有抑制肝脏纤维化的治疗效果。研究人员收集了60多例结直肠癌肝转移的病人的新鲜样本，其中包括经抗RAS治疗的高血压病人，贝伐单抗治疗的病人，以及抗RAS治疗联合贝伐单抗治疗的病人，进行原子力显微镜测量和一系列分析。结果证实抗RAS治疗可以有效的降低肝脏成纤维激活，抑制纤维化发生，从而降低基质的硬度。通过对一百多例病人的肝转移部位血管化指标分析，作者最终发现两者联合治疗可以显著的抑制新生血管生成，并且改善血管完整性和血管灌注，进而改善乏氧，最终显著的延长了病人的总体生存率。

2017年，该研究团队在Developmental Cell上报道了Hippo信号通路下游YAP/TAZ为血管发育的关键调控因子，YAP/TAZ的激活可以促进血管新生，并证实血管内皮细胞中的YAP/TAZ活性可以受到VEGF的调控【1】。当时该团队也证实，在血管发育阶段，YAP/TAZ处于激活的状态，此时敲除小鼠血管内皮细胞的YAP/TAZ会发生严重的血管发育缺陷和胚胎死亡，而进入成年后，YAP/TAZ则转入静息状态。而有趣的是，在一些血管生成丰富的肿瘤模型中，比如小鼠的神经胶质瘤模型中，血管内皮细胞的YAP/TAZ会重新激活。然而在肿瘤的血管新生过程中YAP/TAZ活性如何被影响，作用又是怎样，当时并没有深入的研究。YAP/TAZ为重要的机械信号转导的效应分子，响应机械应力做出相应的生物学变化【2】。

本文中作者发现结直肠癌肝转移病人的肝转移部位血管内皮细胞内YAP/TAZ发生高度激活，作者接下来通过一系列实验证实，VEGF增加或/和外基质硬度升高作用于血管内皮细胞后，均可以激活血管内皮细胞的YAP/TAZ，从而促进血管新生的进程；在抗VEGF的同时抑制外基质的硬化，可以很大程度上抑制血管内皮细胞中YAP/TAZ的激活程度。因此，机制方面，作者推测VEGF和外基质力学信号改变，共同激活了血管新生关键调控因子YAP/TAZ，从而促进了肿瘤血管生成的过程；而同时阻断VEGF和外基质力学信号改变，可能是通过抑制了YAP/TAZ而有效抑制了血管新生。

结直肠癌肝转移的发生伴随间质的纤维化，而纤维化伴随的肿瘤微环境力学信号变化是一个此前未被广泛关注的问题。该研究首次报道了一个造成抗血管生成治疗抵抗的重要因素：力学环境的变化造成的内皮细胞增殖和紧密连接的破坏，从而导致抗血管生产治疗抵抗。

本文的第一作者为德国海德堡大学的申颖博士和天津医科大学的王晓虹博士，通讯作者为德国海德堡大学外科医院的Thomas Schmidt博士和欧洲分子生物学实验室Alba Diz-Munoz博士。

另外，在Cancer Cell同期，Vanderbilt University的Cynthia A. Reinhart-King发表了针对该工作的Preview文章Targeting Tissue Stiffness in Metastasis: Mechanomedicine Improves Cancer Therapy，对该工作进行了推介。

值得注意的是，2019年Nature biotechnology上重点报道了在另外一种死亡率极高的恶性肿瘤：胰腺癌中，首个以“Mechano-therapy”为亮点的药物 Pamrevlumab 已进入了三期临床，其靶标为纤维化因子CTGF。相信这项研究的发现，将对“Mechano-therapy”的治疗理念在临床应用的推动有所贡献。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.005

制版人：老翅膀

参考文献

1. Wang, X., Freire Valls, A., Schermann, G., Shen, Y., Moya, I.M., Castro, L., Urban, S., Solecki, G.M., Winkler, F., Riedemann, L., et al. (2017). YAP/TAZ Orchestrate VEGF Signaling during Developmental Angiogenesis. Dev Cell.

2. Dupont, S., Morsut, L., Aragona, M., Enzo, E., Giulitti, S., Cordenonsi, M., Zanconato, F., Le Digabel, J., Forcato, M., Bicciato, S., et al. (2011). Role of YAP/TAZ in mechanotransduction. Nature 474, 179-183.

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