J Cell Mol Med：异甘草酸镁通过调节能量稳态预防非酒精性肝脂肪变性
【题目及作者信息】
【摘要部分】
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个日益严重的的全球性公共卫生问题，作为一种常见的代谢性疾病，其发病率高，与肝脏脂肪变性有关，但目前无有效的治疗干预措施。NAFLD的特征是脂肪堆积、非酒精性脂肪性肝炎、纤维化和不可逆转的肝硬化。NAFLD还被视为一种代谢综合征，与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖等代谢性疾病密切相关。高脂饮食(HFD)和炎症是诱发脂肪肝的诱因。异甘草酸镁(MGIG)是光果甘草活性成分的衍生物，具有较强的抗炎和保肝活性，被广泛用于治疗炎症性肝病。然而，目前尚无关于MGIG对NAFLD的体内作用的研究。因此，本研究旨在揭示MGIG对HFD小鼠肝脏脂肪变性的药理作用，并探讨其作用机制。油红O染色和透射电镜显示MGIG治疗后肝脏脂质堆积减少，线粒体超微结构改善。代谢组学分析表明，MGIG干预可通过促进谷氨酸进入三羧酸(TCA)循环，增加线粒体中谷氨酸的利用。MGIG组小鼠肝脏NAD+/NADH比值及其他脂质代谢相关基因表达均增加。转录组测序显示，MGIG处理后，TLR4(天然免疫Toll样受体的一个亚型)的表达明显降低，提示MGIG的抗炎作用与其抑制脂质化有关。总的来说，该研究揭示了MGIG对脂质代谢的有效调控作用，提示TLR4可能是调节肝脏脂肪变性中能量稳态的重要治疗靶点。
【结果部分】
MGIG对脂肪变性的作用
MGIG对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的影响
MGIG对肝脏脂质代谢相关基因表达的影响
MGIG的抗炎作用
【讨论部分】
肝脏脂肪变性归因于脂质输入(脂质摄取和脂肪生成)和输出(脂质输出和氧化)之间的失衡。肝细胞内游离脂肪酸水平的增加导致β氧化受阻，进一步加剧脂质堆积。研究表明，NF-κB调控的炎性细胞因子参与了NAFLD的发生发展。研究报道NAFLD患者和HFD小鼠中NF-κB的高表达。5‘-腺苷单磷酸（AMP）活化的蛋白激酶（AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它能维持能量平衡，并驱动过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和PPAR-γ共活化1α的下游活化。AMPK介导的能量代谢可促进HFD喂养鼠的脂肪酸氧化。
乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和FASN在调节肝脏脂肪酸合成中发挥重要作用。然而，ACC1和FASN的表达受SREBP-1c的调控。在NAFLD患者和HFD患者中，观察到肝脏SREBP-1c及其靶脂质合成酶FASN和ACC1的水平显著升高。本研究发现，MGIG可用于纠正代谢紊乱，这可能与抑制SREBP-1c及其下游靶分子SCD1和FAT(CD36)的表达有关。
此外，MGIG治疗后脂代谢也发生了明显的变化。AMPK是一种敏感的能量代谢调节器，刺激葡萄糖和脂质产生能量，同时抑制能量消耗。最近的研究表明，在HFD诱导的肝脂肪变性小鼠中，AMPK的表达减少，表明AMPK在NAFLD的发病机制中发挥作用。作为AMPK的关键下游靶点，PGC-1α直接被磷酸化的AMPK激活，作为线粒体和氧化代谢的转录调节器。随后，PGC-1α去乙酰化激活PPARα复合物，从而调控代谢相关基因的转录。最近的研究发现，PPAR-α基因敲除鼠肝脏FFA氧化严重紊乱，影响肝脏的加工，导致肝脏脂质堆积和血脂异常。本研究发现，依赖NAD+的Sirt1可能与上调AMPK/PGC-1α/PPARα基因，促进脂质氧化有关。
NF-κB是一种与炎症相关的介质，是脂肪性肝炎的主要介质。研究发现，HFD可以诱导肝细胞NF-κB的激活以及肝脏胰岛素抵抗。研究还表明，肝实质细胞中TLR4信号的激活，伴随NF-κBp65移位到细胞核中，参与了NAFLD的发病。此外，肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)家族成员相关的NF-κB激活物(TABK1)是TLR4信号的下游效应因子，在介导能量感知和炎症信号通路之间的双向串扰中发挥着重要的作用。虽然许多研究已经提出Sirt1和TLR4之间存在负相关，但具体机制未明。
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