Gut（if19.819）：药物与肠道微生物组的相互作用
【题目及作者信息】
Interaction between drugs and the gut microbiome
►常用的非抗生素药物与肠道微生物组之间存在复杂的双向相互作用。
►质子泵抑制剂，二甲双胍，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和泻药等常用药物会影响肠道微生物组的组成和功能。
►质子泵抑制剂引起的肠道微生物组变化可能导致定植抗性下降和肠感染（包括艰难梭菌感染）的发展。
►肠道微生物组组成与抗肿瘤反应以及免疫检查点抑制疗法的临床疗效有关。
►肠道微生物可通过酶促转化药物结构并改变药物生物利用度，生物活性或毒性来提高药物效力和安全性。
►通过深入了解肠道微生物组与常用药物的相互作用，可以采取干预措施来调节肠道微生物组并优化治疗效果。
【前言】
人体肠道微生物组是一个复杂的生态系统，可以介导人体宿主与其环境的相互作用。肠道微生物和常用的非抗生素药物之间的相互作用是复杂且双向的：肠道微生物组组成会受到药物的影响，反之亦然，肠道微生物组也会通过酶改变药物的结构，进而改变其吸收利用率、生物活性和毒性（药物微生物学）来影响个体对药物的反应，生物活性或毒性（药物微生物）。肠道微生物组也可以间接影响个体在癌症治疗中对免疫疗法的反应。
本文讨论了微生物和药物之间的双向相互作用，描述了常用的非抗生素药物诱导的肠道菌群的变化及其潜在的临床后果，并总结了微生物组如何影响药物有效性及其在免疫治疗中的作用。此外，仍需要进一步了解微生物组如何代谢药物，降低治疗效果，这有利于解锁调节肠道微生物组改善治疗的可能性。
1 肠道微生物组研究进展
最近，全基因组鸟枪法测序，即宏基因组测序（MGS），已经成为研究微生物组的一种强有力的方法。MGS不仅可以鉴定细菌，还可以鉴定病毒、原生动物和真菌，并且能够集中分析细菌基因和预测其功能。然而，与所有基于测序的方法一样，MGS结果非常依赖于用于从粪便样本中分离DNA的方法，这是微生物组研究结果中出现误差的主要来源。其他组学方法，如宏代谢组学、宏转录组学和宏蛋白组学，也越来越多地被用于研究肠道生态系统。最后，文化组学分析允许对单个相关的种和菌株进行深入的表征，使其再次成为理解特定分类群在与疾病有关方面的作用的重要方法。
图1 肠道微生物组与常用非抗生素药物之间不同相互作用的示意图。SCFA，短链脂肪酸。
2 影响肠道微生物组的内外在因素
肠道生态系统的动态平衡反映了宿主与生活方式、饮食、生态和其他因素的复杂相互作用。数百个内在和环境因素均可影响健康人的肠道微生物组，包括饮食、药物、吸烟、生活方式、宿主遗传和疾病。在所有环境因素中，常用药物在肠道生态系统中起着特别重要的作用。
3 人类肠道微生物组组成与常用药物的相关性
排名靠前的与微生物相关的药物包括PPI、降脂他汀类药物、泻药、二甲双胍、β受体阻滞剂和ACE抑制剂，在比利时佛兰德人群和英国Twins UK人群中也观察到相似的相关性（表1）。这些药物-微生物相关性主要针对单个药物进行评估，然而，患者经常需要服用多种药物，因此在评估药物-微生物相关性时，这种联合用药可能会出现不同的结果。
4 影响肠道微生物组的常用药物
4.1 质子泵抑制剂(PPI)
PPI使用者粪便样本中的分类变化主要为肠道共生细菌丰度降低，口腔细菌增加。这些变化包括肠杆菌科、肠球菌科和乳酸杆菌科的增加以及瘤胃球菌科和双歧杆菌科的减少，而向典型口腔细菌的转变反映为菌种Rothiadentocariosa和Rothia mucilaginosa、放线菌属和微球菌科的增加。此外，观察到的变化似乎是PPI的类效应，因为奥美拉唑、埃索美拉唑和泮托拉唑也均显示出相似的变化。较高剂量似乎也与较大的微生物变化相关。
虽然当PPI处方用于治疗疾病时，其疗效和安全性仍然非常有利，但医学界应开始重新思考其广泛和长期使用以及非处方的可用性。我们需要仔细评估PPI诱导的微生物组变化在西方社会高达五分之一的人群中的长期影响，并检测生命早期改变发育中的肠道微生物组的影响及其对生命后期健康和疾病的影响。
4.2 二甲双胍
二甲双胍是一种口服降糖药，用于治疗2型糖尿病（T2D）。虽然其治疗糖尿病的机理仍不是很清楚，但二甲双胍确实可抑制肝脏糖异生，并且研究越来越多地表明其一些有益作用是由肠道菌群介导的。与PPI相比，二甲双胍（几乎）仅用于治疗糖尿病，因此难以从与基础疾病相关的肠道微生物组变化中阐明药物对微生物组的影响。然而，一项具有里程碑意义的研究显示，观察到的被认为由T2D驱动的肠道微生物组变化实际上是由使用二甲双胍引起的。
研究表明二甲双胍对产短链脂肪酸（丁酸盐）细菌和Akkermansiamuciniphila的丰度介导的，以及通过同一生物学途径和在不同二甲双胍影响细菌中编码的基因介导的，例如金属蛋白或金属转运蛋白。此外，高达三分之一服用二甲双胍的患者临床报告显示该药具有胃肠道副作用，如腹泻、腹胀和恶心，以及确定的由二甲双胍诱导的变化，包括毒力因子和气体代谢基因增加（主要来源于大肠杆菌种类增加）。
二甲双胍和肠道微生物组之间的交联关系显示了一种常用药物如何改变肠道微生物组，并解释了该药物的部分治疗功能，以及其一些副作用。该研究给我们一个启示：在进行观察特定疾病或状况的微生物组研究时，需要严格控制混杂因素，如药物使用（包括二甲双胍、抗生素、PPI和其他药物）。
4.3 其他常用的非抗生素药物
其他常用药物，包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，可以解释肠道微生物组组成的一些变异性。
5 肠道微生物影响药物
5.1 药物微生物学的出现
在过去的几十年里，药物基因组学已经成为了一个成熟的领域，主要研究人类基因组变异如何影响药物的活性和作用。随着人们对肠道微生物组作为第二个人类基因组的认识越来越多，药物微生物组学的概念作为药物基因组学的延伸被广泛研究与应用。肠道微生物组可以影响药物疗效的观点可以追溯到1937年肠道微生物对抗菌药物'百浪多息'激活影响的发现。通过口服给药的药物通过上消化道进入肠道，在肠道中它们会遇到居住在我们肠道中的数千个不同物种（图1）。随后的相互作用是双向的。
5.2 体外和动物研究中药物与微生物的双向相互作用
与在人体中观察到的肠道-微生物相关性结果相似，几项体外和动物研究也揭示了药物-微生物相互作用的作用模式以及对药物疗效和安全性的潜在后果。
5.2.1 药物对肠道微生物组影响的可能机制
药物可能以不同的方式影响肠道微生物组成。第一种模式是药物可以导致微生物组从身体其他部位易位到肠道。第二种作用模式可能是主导模式，即药物可以改变肠道微环境，直接影响细菌生长。
5.2.2 微生物对药物有效性和安全性影响的可能机制
两项独立研究（一项评估药物的抗菌作用，另一项评估细菌代谢药物的能力）的结果表明，药物可以在细菌代谢下发挥作用，但并未表现很强的抗菌作用（图2）。然而，也仍有几种药物的双向作用比较明显，例如左旋多巴。
6 癌症免疫治疗中的肠道微生物组的应答
目前也有越来越多的证据表明肠道微生物组也参与调节癌症治疗的临床反应。这在使用靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体进行免疫治疗的情况下特异性发生。假定的作用机制在于肠道微生物组在微调一般宿主免疫状态和随后检查点抑制时免疫系统抗肿瘤激活中的作用（图3）。
认识微生物组在抗肿瘤疗效中发挥作用是一项重大科学突破，改变了我们对如何预测和改善癌症免疫治疗的思考。了解潜在机制是至关重要的，干预性试验的结果将有助于优化免疫治疗。
结论
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