【中药制剂-药理IF=11.238】雷公藤红素纳米药物调控NF-κB and Notch1信号减轻关节炎的作用机制研究

写在前面：

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【题目及作者信息】

郑州大学人民医院（河南省人民医院）李景果研究员及中山大学材料科学与工程学院帅心涛教授课题组进行了炎症靶向的雷公藤红素纳米药物通过NF-κB和Notch1途径减轻胶原诱导的关节炎的研究，并以“Inflammation-targeted celastrol nanodrug attenuates collagen-induced arthritis through NF-κB and Notch1 pathways”为题发表在Nano Letters（IF=11.238，DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c03279）上。

【摘要部分】

类风湿关节炎（RA）是一种全身性炎症性疾病，可引起骨骼和软骨损伤，导致残疾，但如今的治疗仍不能令人满意。 雷公藤红素Celastrol（Cel）对RA具有抗风湿活性。但是，Cel的频繁肠胃外给药和水溶性差限制了其进一步的治疗应用。在这里，为了有效克服Cel的较差的水溶性和较短的半衰期以增强其对RA的治疗效果，我们开发了一种基于活性氧（ROS）敏感聚合物的Cel递送聚合物胶束。我们的结果表明，Cel可能通过调节NF-κB和Notch1途径抑制巨噬细胞向促炎性M1表型的复极化，从而导致多种促炎性细胞因子的分泌显着减少，从而抑制了RA的发展。因此，载有Cel的胶束可有效缓解与RA相关的主要症状，包括关节评分，踝关节厚度，滑膜炎症，骨侵蚀和软骨降解。

【图文摘要】

【前言】

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种主要破坏关节的慢性炎症性疾病，是一个涉及多种炎症细胞的复杂病理过程。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。研究表明巨噬细胞是RA的重要炎症效应细胞之一，在RA的发生发展中起着关键作用。活化的巨噬细胞可分泌大量细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素-6（IL-6）参与RA的发病。

雷公藤是传统的中药材，性苦、寒，具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血等功效，用于治疗类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮、血小板减少性紫癜等。雷公藤红素（Cel）是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根皮，它是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多苷片等制剂的有效成分之一。

研究表明，Cel具有较强的抗氧化作用、抗癌症新生血管生成作用、抗类风湿作用。然而，Cel频繁的肠外给药和水溶性差限制了其进一步的治疗应用。为了有效克服Cel水溶性差、半衰期短的缺点，提高其治疗类风湿关节炎的疗效，研制了一种基于活性氧敏感聚合物的Cel胶束。

【结果部分】

    文中的纳米药物是基于二嵌段共聚物聚（乙二醇）-嵌段-聚（丙烯硫醚）（PEG-b-PPS，表示为PEPS）的Cel负载聚合物胶束，即以C-PEPS表示。

1.体外氧化敏感性药物释放及细胞对C-PEPS的吸收

2.C-PEPS处理的巨噬细胞上M1特异性表面标志物表达的比较

3.C-PEPS体内表达及代谢

4.C-PEPS的体内抗关节炎功效

【结论部分】

上述研究证明，C-PEPS可以通过抑制Notch1和NF-κB通路来抑制LPS诱导的RAW264.7细胞的炎症反应。此外，CPEPS有效地积聚在发炎的关节中，同时减轻了CIA动物模型中的临床症状，炎症浸润，骨侵蚀和血清炎症因子。我们的研究表明，ROS响应性纳米药物（C-PEPS）的强大生物学功能，良好的生物相容性，靶向发炎组织的药物，ROStriggered药物释放和低毒性等对RA的治疗具有巨大的潜力，这有利体内用药。

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